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篇名
藥理學-器官移植後免疫抑制劑的使用(一),基礎醫學教室
重要考點 Tacrolimus,又稱Prograf或FK506是一種免疫抑制劑,屬於Calcineurin Inhibitors類,主要是抑制T- cell活化後訊息傳遞,進一步阻礙IL-2及cytokines產生,阻斷抗體作用而發揮免疫抑制的效果。
說明
(前言)

既往因急性排斥反應,導致早期器官移植失敗率相當高,自從免疫抑制劑上市(Immunosuppressive agents)使用,越來越多器官移植的成功率大幅提升,這些藥物包括Calcineurin Inhibitors類、Purine Synthesis Inhibitors類、Corticosteroids、Target of Rapamycin inhibitor類、Polyclonal Antibodies類,以及Monoclonal Antibodies類,其代表藥物如下表所示:

分類 代表藥物
Calcineurin Inhibitors Cyclosporine、Tacrolimus (Prograf,FK506)
(抑制T-cell活化後訊息傳遞→阻礙IL-2及cytokines產生→達到阻斷抗體作用)
Corticosteroids Methylprednisolone、Prednisone
Polyclonal Antibodies Rabbit Antithymocyte Globulin (Thymoglobulin)
Monoclonal Antibodies (1)Blocks IL-2 receptor:basilixmab (Simulect)、daclizumab (Zenapax)
(2)OKT3 (Murine monoclonal antibody CD3; anti-CD3)
Target of Rapamycin inhibitor sirolimus (Rapamune)、Everolimus(Certican)
Purine Synthesis Inhibitors Azathioprine、Mycophenolate Mofetil (Cellcept;MMF)、Mycophenolate Sodium (Myfortic)
(Calcineurin Inhibitors)
Calcineurin Inhibitors Cyclosporine Tacrolimus(Prograf,FK506)
藥理機轉
(i.e. 抑制T- cell活化後訊息傳遞→阻礙IL-2及cytokines產生→達到阻斷抗體作用)
是從真菌Tolypocladium inflatum Gams分離出成分,可與淋巴球內cyclophilin receptor結合→抑制calcineurin phosphatase活性→抑制NF-AT (nuclear factor of activated T lymphocytes)去磷酸化(dephosphorylation) macrolidelactone 類,是從Streptomyces tsukabaensis分離出成分,可與淋巴球內immunophilin-12 receptor結合→抑制calcineurin phosphatase活性→抑制NF-AT (nuclear factor of activated T lymphocytes)去磷酸化(dephosphorylation)
建議劑量 8-18 mg/kg/d,Q 12h 0.1-0.3mg/kg/d,Q12h
維持劑量 移植初期建議維持在250-350 ng/ml,之後為100-300 ng/ml 移植後第一個月內血藥濃度控制在15-20 ng/ml,1~3 個月則是10-15 ng/ml,3 個月後為5-12 ng/ml
副作用 腎毒性、神經毒性、高血壓、高血脂、多毛症、牙齦增生 腎毒性、神經毒性、血糖升高或PTDM(Post-transplant diabetes mellitus)、腹瀉
藥物代謝 經由肝臟酵素CYP3A4和P-glycoprotein代謝
與CYP3A4 抑制劑藥物併用 加強Calcineurin Inhibitors類藥物的血中濃度,增強其副作用
(Corticosteroids)

類固醇除可以抑制T淋巴球的分裂及產生IL-2之外,也可抑制巨噬細胞IL-1以及IL-6的基因表現。通常在移植後一週內會使用較大劑量的類固醇來預防急性排斥,但因長期使用具有水牛肩、滿月臉、消化道潰瘍、血糖上升、血壓上升、水腫、骨質疏鬆、Cushing syndrome等副作用。

(Monoclonal Antibodies)
Monoclonal Antibodies Blocks IL-2 receptor OKT3
藥物 Basilixmab (Simulect)、Daclizumab (Zenapax) Muromonab-CD3 (Murine monoclonal antibody-CD); anti-CD3
藥理機轉 直接與T-cells表面的IL-2之αchain (CD25)結合,阻止T cells活化,進一步防止器官排斥,故常在器官移植前當做一種“Induction Therapy”
(註)Basilixmab是一種人鼠嵌合型的單株抗體 (IgG1k); Daclizumab是利用重組基因(recombinant)製造類似人類的lgG抗-Tac抗體
CD3是T-cells表面receptor的一部分。Anti-CD3是一種融合細胞瘤(hybridoma)所產生的單株抗體,可與T-cells表面的CD3結合,可有效治療急性排斥。
(Polyclonal Antibodies)

“Thymoglobulin”是一種高度純化的γ-immunglobulin,只會作用於T-cells表面的CD2、CD3、CD4、CD8、CD11a、CD18、CD25,不會與NK-cells和stem cells抗原反應。

相關考題
(問題來了)以下試題摘自考選部醫師專技考試題目

<96-1-55> 下列對於Glucocorticoid 產生之臨床副作用,何者錯誤?

  1. 導致庫興氏症候群(Cushing’s syndrome)
  2. 產生骨質疏鬆症
  3. 產生消化性潰瘍
  4. 使氣管收縮,引起氣喘之發作
解答:D

<96-1-72> 何種免疫抑制劑主要機轉在於結合FK506-binding protein 以抑制磷酸水解酵素(calcineurin)活性,進而減低免疫相關細胞激素(cytokine)之生成?

  1. Cyclosporine
  2. Azathioprine
  3. Tacrolimus
  4. Methotrexate
解答:C

<96-2-70> Cyclosporine 抑制異體器官排斥反應(graft rejection)之作用機制為何?

  1. 選擇性促進 T 淋巴細胞產生抗體
  2. 抑制輔助型T 淋巴細胞活化
  3. 抑制移植細胞增生
  4. 減低初級免疫(innate immune)反應
解答:B

<97-1-71> 下列免疫抑制劑與其主要毒性作用之配對,何者錯誤?

  1. Corticosteroids:庫欣氏症候群(Cushing’s syndrome)
  2. Tacrolimus:神經毒性(neurotoxicity)
  3. Cyclosporine:腎毒性(nephrotoxicity)
  4. Cyclophosphamide:感冒性症狀(flu-like symptoms)
解答:皆正確

<97-2-61> Cyclosporine 是一種有效的免疫抑制劑,經常用於器官移植之抗排斥作用,其原因為何?

  1. 增加IgG 抗體的合成
  2. 干擾抗體的確認與結合
  3. 抑制Interleukins 基因轉錄作用
  4. 活化Natural killer(NK)細胞
解答:C

<98-1-75> 下列何種藥物廣泛地使用於抑制細胞免疫的反應,也會抑制prostaglandins 及leukotrienes 的合成及促進IgG的合成作用?

  1. Cyclosporine
  2. Prednisone
  3. Cyclophosphamide
  4. Mercaptopurine
解答:B

<98-2-67> 下列何者不是腎上腺皮質素的副作用?

  1. 骨質疏鬆
  2. 免疫抑制
  3. 肌病變(myopathy)
  4. 黑色素沈積
解答:D

<99-2-75> 有關免疫抑制藥物何者可螯合細胞內DNA以達到抑制免疫淋巴細胞增生與相關免疫反應?

  1. Cyclosporine
  2. Tacrolimus
  3. Cyclophosphamide
  4. Muromonab-CD3
解答:C

<101-2-3> 目前器官移植後,常用的藥物為Tacrolimus(又稱FK-506或Prograf),其作用機轉為:

  1. 抑制IL-2的生成
  2. 抑制purine的代謝
  3. 抑制cytokine的產生
  4. 抑制淋巴球進入移植體
解答:A

<102-1-3> 有關免疫抑制劑的敘述,下列何者錯誤?

  1. Tacrolimus造成的PTDM(Post-transplant diabetes mellitus)機會比Cyclosporine高
  2. Cyclosporine會有牙齦增生(Gingival hyperplasia)和多毛症(Hirsutism)的副作用
  3. Sirolimus(Rapamycin)和Cyclosporine都屬於Calcineurin inhibitors
  4. Tacrolimus和Cyclosporine都是常用於腎臟移植術後的藥物,但是同時也具有腎毒性的副作用
解答:C
刊名 小龍醫師館
關鍵詞 Tacrolimus、Calcineurin Inhibitors、Cyclosporine、Tacrolimus
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