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篇名
認識藥物性肝損害
說明
觀念剖析
  肝損害一般定義指ALT >正常數值上限的3倍以上,ALP>正常數值上限的2倍以上,或total bilirubin>正常數值上限的3倍以上。藥物引發的肝毒性是多種機理所造成的。
前言
  根據統計,發生黃疸病患中,有5-30%是由於藥物造成,其中又有超過一半以上為此而發生急性肝衰竭,死亡率極高。因此,服藥當中若有出現黃疸,必須注意觀察是否出現藥物不良反應所致的肝損害。
發生原因
  藥物導致肝損害的因素包括:
  1. 基因變異:使細胞色素(cytochrome)P450改變,造成毒性物質的生成;
  2. 多種藥物合併使用引起藥物交互作用;
  3. 因某些受質(substrates)缺乏,使一些藥物無法代謝。
【註】肝臟代謝可分為phase 1 及phase 2 兩種反應。
phase 1 反應 phase 2 反應
主要由 cytochrome P450 enzymes 主導 Conjugation pathways 主導
進行 oxidation、reduction、hydrolysis、hydration、dehalogenation 進行 glucuronization、sulfation、glutathione conjugation、acetylation、amino acid conjugation、methylation,使藥物變為親水性,然後再由腎臟或膽汁排出體外
肝損害定義
  藥物引發的肝毒性佔藥物不良反應事件的3~10%。有關藥物引起的肝損害,可分為直接藥物毒性作用及藥物過敏兩種。肝損害一般定義指ALT >正常數值上限的3倍以上,ALP>正常數值上限的2倍以上,或total bilirubin>正常數值上限的3倍以上。肝損害更一步分為肝細胞(hepatocellular)與膽汁鬱積性(cholestatic),前者由ALT 數值來評估,後者由ALP 數值來評估。

  藥物不良反應大致可區分為兩種類型,即type A與Type B。
Type A Type B
可預期的 不可預期的
數天至數星期 最長則可能是數月甚至數年之久
直接的藥物毒性所致,且與藥物投予的劑量有關 與特異體質有關,與投予的劑量無關。誘發時間快速,約 1~5 天,伴隨發燒、紅疹,發生率 1/1,000~1/100,000
acetaminophen、salicylates、tetracylcline、methotrexate chlorpromazine、halothane、isoniazid
藥物引發的肝毒性機轉
  1. 藥物可破壞肝細胞膜上multidrug-resistance-associated protein 3 (MRP3)有關的運輸幫浦,使得Bilirubin無法分泌,造成膽汁鬱積。
  2. 細胞內鈣離子失衡,導致肝細胞表面的actin fibril分解,細胞膜遭到破壞。
  3. Cytochrome P-450與藥物共價結合,引發antibody-mediated cytotoxicity或direct cytolytic T-cell response等反應。
  4. 肝細胞產生TNF-α及proinflammatory cytokines,激發apoptosis之細胞毒殺作用。
  5. 藥物與酵素結合後,在肝細胞內被包覆成一濾泡,被T細胞當成target immunogens而分解。
  6. 當藥物損害mitochrondria時,會影響ATP生成,干擾脂肪酸氧化,造成無氧代謝與乳酸性酸中毒,也可引起脂肪型肝炎(Steatohepatitis)。
藥物劑量所造成的不良反應
藥物名稱   不良反應
Acetaminophen 劑量增加 肝細胞壞死、細胞凋亡
Cocaine, phencyclidine 劑量增加 肝缺血性壞死
Cyclophosphamide 劑量增加 肝細胞壞死
Cyclosporin 劑量增加 膽汁鬱積性損傷 (cholestatic injury)
Amiodarone 劑量累積 脂肪型肝炎 (Steatohepatitis)
Bromfenac 劑量累積 肝細胞壞死
關鍵詞
藥物性肝損害、肝毒、黃疸、急性肝衰竭、藥物毒性作用、藥物過敏、基礎醫學資訊館

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