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篇名
生物化學-DNA損傷與修復
重要考點
每天每個細胞在代謝過程中必然會造成DNA結構損傷,此時細胞必須靠自身修復系統來修復。著色性乾皮病是第一個發現的DNA修復缺陷性遺傳病,因皮膚細胞缺乏核酸內切酶,而使日光損傷的DNA不能正常修復。
說明
前言
  每天每個細胞在代謝過程中可引起的DNA 50,000~500,000 處分子損傷而造成DNA分子結構上的破壞。
  DNA損傷因素可以分為DNA內生性損傷與DNA外生性損傷,內生性損傷(如核苷酸鹼基氧化、烷化、去氨化、水解)可影響DNA中核苷酸的結構、polymerase中隨機除錯失誤,或引起核苷酸鹼基錯誤配對(mismatch)等異常,而較為嚴重的外生性損傷以破壞DNA的二級結構(secondary structure),如細胞在紫外線照射下,DNA會形成雙嘧啶鍵結(purimidine dimer)。就是因為這些損傷不能被polymerase自行修復,細胞必須要靠修復系統(repair system)來修復,以免基因組損傷和突變。
損傷因素 結果
紫外線 相鄰的2個嘧啶鹼基發生共價鍵結合,形成嘧啶二聚體(T-T dimer)
鹼基類似物(5-BU) A被取代→5-BU→G
羫胺類(NH2-OH) T→C
後壁(又稱乳突壁) 藉由 aditus 和乳突氣室相通,上部有乳突竇入口,入口下方的錐隆起的骨性突起,內有鐙骨肌
亞硝酸鹽(NO2-) C→U
烷化劑(氮芥類) C→GCH3(G鹼基N-7位甲基化)
DNA修復
DNA修復(DNA repairing)是細胞對DNA受損傷後的一種反應,讓DNA恢復原來結構。不同的DNA損傷,細胞有不同的修復反應。包括以下幾種修復:
光修復
  1. 是最早發現的DNA修復方式
  2. 光修復過程是通過DNA光解酶(photolyase)催化完成的,此酶受到 300~600nm波長的光照射就被活化,可將嘧啶二聚體分解為2個正常單體,恢復正常DNA結構。此酶存在於動植物、人體細胞中
單鏈斷裂重接 一部分可由DNA連接酶(ligase)參與而完全修復;此酶在各類生物細胞中都存在。但雙鏈斷裂缺幾乎不能修復
鹼基直接插入 DNA鏈上嘌呤的脫落,能被DNA嘌呤插入酶(insertase)識別結合,催化鹼基專一性插入,生成糖苷鍵,使DNA完全恢復
烷基的轉移 在低劑量烷化劑作用下能誘導出甲基鳥嘌呤甲基轉移酶(MGMT)的修復活性,能將甲基(-methy)從DNA鏈鳥嘌呤O6位上-methy轉移到蛋白質的半胱氨酸(cysteine)上而修復DNA
切 除 修 復 (excision repair)
  1. 切除損傷段落以原來正確的互補鏈為範本,合成新的片段而完成修復,與重組修復不同
  2. 是細胞內DNA損傷後最重要、有效、最普遍的修復方式
  3. 對多種DNA小損傷,如鹼基脫落、嘧啶二聚體、鹼基烷基化、單鏈斷裂等都可修復
  4. 在原核生物DNA損傷研究中發現,與紫外線損傷後參與修復有關基因,其相應蛋白質分別為UvrA、UvrB、UvrC ,其中UvrA、UvrB參與辨認和結合DNA損傷部位,UvrC與切除功能有關
  5. 鹼基切除修復(Base excision-repair)過程步驟: 用DNA 糖基化酶(glycosylase)把單一個錯誤的含氮鹼基剔除→用核酸內切酶( endonuclease)切在鹼基被移除後的空位置(AP site),移除磷酸鍵,形成nick→DNA聚合酶Ⅰ(DNA polymerase I)從nick處的3端開始修復,邊切邊補→DNA polymerase I脫掉後,DNA接合酶(DNA ligase)再將nick封好,完成反應
  6. 核苷酸(nucleotide excision-repai)切除修復過程步驟:先用核酸外切酶(excinuclease)切下數個損傷的核苷酸(nucleotides),再經過DNA解旋酶(DNA helicase)作用,將含有損傷的部位剔除→DNA聚合酶Ⅰ把缺少的核苷酸(nucleotides)補上→DNA接合酶(DNA ligase)把gate合上
(註)
  真核生物 原核生物
核酸外切酶(excinuclease) 16個polypeptides 具有多個亞單位的酶(UvrA、UvrB、UvrC)
切下鹼基數目 3端:切下從DNA損傷處開始算起的第3~5個磷酸雙酯鍵(phosphodiester)5端:切下從DNA損傷處開始算起的第21~25個磷酸雙酯鍵。總共會切下27~29個核苷酸(nucleotide)長度 3端:切下從DNA損傷處開始算起的第4~5個磷酸雙酯鍵5端:切下從DNA損傷處開始算起的第8個磷酸雙酯鍵。總共切下12~13 鹼基(bases)長度
DNA聚合酶 DNA polymerase δ/ε DNA polymeras I
重組修復
  1. DNA複製時若發生DNA損傷,此時DNA兩條鏈已經分開,其修復則必須用DNA重組方式來修復,這與切除修復不同處
  2. 步驟:受損的DNA鏈複製時,子代DNA在損傷對應部位出現缺口→完整的另一條母鏈DNA與有缺口的子鏈DNA進行重組交換,將母鏈DNA上相應的片段填補子鏈缺口處,而母鏈DNA出現缺口→以另一條子鏈DNA為範本,經DNA聚合酶(DNA polymeras)催化,合成新的DNA片段,填補母鏈DNA的缺口→由DNA接合酶(DNA ligase)連接,完成修補
  3. 此種修復不能完全去除損傷,損傷的DNA段落仍然保留在親代DNA鏈上,修復後合成的DNA是不帶有損傷的,但經多次複製後,損傷就被沖淡了
錯配修復(Mismatch Repair)
  1. 可修正在DNA複製時鹼基錯誤配對發生在新合成股上,如一個G與A錯誤配對或重複一些鹼基,造成鹼基配對上困難。錯配修復可除去含有錯誤配對的新合成股(newly synthesized DNA strand)
  2. 參與酵素:包括MutH、MutL、MutS,其中MutH可辨識GATC 序列及接合;MutL將MutH和MutS連接起來,形成一個複合物;MutS可辨識突變的核苷酸並與之接合;SSB可保護雙股DNA
  3. 過程:藉由MutH-MutS 複合物形成DNA環狀區(DNA loop)→MutH具有GATC核酸內切酶(GATC endonuclease)活性,被啟動後可將未甲基化鏈上(unmethylated strand)的GATC序列中G的5上切一刀(nick)→用DNA螺旋酶II (DNA helicase II)將3→5DNA解開 (unwind)→核酸外切酶I(exonuclease I)將錯誤的核苷酸(nucleotides) 切掉
SOS修復又稱錯誤傾向修復(error-prone repair)
  1. 當DNA兩條鏈損傷而無法切除修復或重組修復時→核酸內切酶、外切酶的作用下使損傷處的DNA鏈空缺→損傷誘導產生SOS修復酶,催化空缺部位隨機將核苷酸補上,維持基因組的完整性→完整DNA雙鏈→提高細胞生成率
  2. 雖留下的較多錯誤,但使細胞有較高的突變率,可促進演化發生
目前已發現人類遺傳性疾病有4000多種,其中不少與DNA修復缺陷有關,如著色性乾皮病(xeroderma pigmentosum),它是第一個發現的DNA修復缺陷性遺傳病,皮膚細胞缺乏核酸內切酶,而使日光損傷的DNA不能正常修復,因此,患者皮膚對紫外線特別敏感,容易造成皮膚色素改變,伴角化、萎縮、癌變,並常伴有神經系統障礙,智力低下等。
相關考題
1.DNA複製時常有鹼基錯誤配對發生在新合成股上,細胞中有錯誤配對修復(mismatch repair)的機制,可除去含有錯誤配對的新合成股(newly synthesized DNA strand),下列何者為此作用的主要酵素? <98-1-38>
  1. DNA 聚合酶(polymerase β, γ), DNA 接合酶
    (ligase)校對系統
  2. Rec A, Rec F, Rec O, Rec R, SSB 複製系統
  3. Umu C, Umu D 強制複製(error-prone replication)系統
  4. Mut H, L, S 複合物辨認系統
解答:D

2.下列有關著色性乾皮症(xeroderma pigmentosum)的敘述,何者錯誤?<98-2-38>
  1. 是一種遺傳性疾病
  2. 病患對紫外光(ultraviolet)敏感,容易產生皮膚癌
  3. 部分病患伴隨神經異常(neurological abnormalities)
  4. 因為缺乏鹼基切除修復(base excision-repair)功能
解答:D

3.下列何種修補作用不能修復紫外光所造成的嘧啶二聚體(pyrimidine dimers)傷害?<100-1-40>
  1. 核苷酸切除修復(nucleotide excision repair)
  2. DNA光解酶(DNA photolyases)
  3. 核酸錯誤配對修復(mismatch repair)
  4. 鹼基切除修復(base excision repair)
解答:C

4.下列何者是原核生物“核苷酸去除修復(Nucleotide excision repair)”的主要成分?<100-2-33>
  1. Ruv A, B, C, D
  2. Uvr A, B, C, D
  3. Rec A, Lex A, Rec BCD
  4. Polymerase α, β, γ, δ
解答:B
關鍵詞
DNA損傷、DNA修復.生物化學、光修復、單鏈斷裂重接、烷基的轉移、切除修復、重組修復、錯配修復

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