糖原累積病

　　糖原累積病(glycogen storage diseases，GSD)是一類因轉位酶先天性缺陷所造成的糖原代謝障礙性疾病。主要表現為肝臟或肌肉組織病變為主，除V型為X連鎖隱性遺傳外，其餘均是常染色體隱性遺傳病。常見於男性。發病率為1/20000~1/25000。 　　葡萄糖經腸道吸收後合成為糖原，並依據身體各器官的需要再分解成為葡萄糖。合成與分解的各階段都必須有特異性酶參與。如果這些酶出現先天性異常或缺乏時，葡萄糖的合成與分解就無法很好地進行，糖原就會在肝、心和肌肉內積存，造成糖原累積病。根據研究，糖原的合成與分解代謝必須的酶至少要有8種，由於這些酶缺陷所造成的疾病有12型，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型以肝臟疾病為主；Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉組織損害為主。糖原貯積異常是共同的生化特徵，絕大多數是在肝臟、心臟、肌肉、腎臟等組織中糖原貯積增加。少數患兒只是糖原的分子結構異常，而糖原貯積正常

【註】 (1) Ⅰ型GSD，又稱為Von Gierkes Disease，因肝臟、腎、小腸的G-6-Pase活性很低或沒有活性，導致肝細胞及臟有肝醣堆積。 (2) Ⅱ型GSD，又稱為Pompes Disease，因缺乏分解肝醣的α1-4及α1-6 glucosidase，具致命性。 (3) Ⅲ型GSD，又稱為Forbes或Coris Disease，因缺乏去支酶(Debranching enzyme)而造成多糖堆積。 (4) Ⅳ型GSD，又稱為Andersons Disease或Amylopectinosis，因缺乏分支酶(Branching enzyme)，造成早年心臟或肝臟衰竭。 (5) Ⅴ型GSD，又稱為McArdleSyndrome，因缺乏肌肉Phosphorylase，使肌肉細胞中有過多的肝醣堆積，且運動耐量很差，又稱作Myophosphorylase deficiency，glycogenosis。

　　葡萄糖-6-磷酸酶(glucose 6-phosphatase，G-6-Pase)是所有參與糖代謝的酶中唯一存在內質網內的酶，其編碼基因位在第17號染色體上，全長12.5Kb, 包含5個外顯子。G-6-Pase系統包括：

1. 酶的活性單位；
2. 穩定蛋白(sp)；
3. 將6-磷酸葡萄糖(6-P-G)帶入內質網腔的轉運蛋白(T1)；
4. Glucose從內質網釋出的轉運蛋白(gluT7)；
5. 內質網膜上的轉運蛋白(T2β)，可使磷酸鹽通過膜。

因為遺傳變異，導致的上述系統中任一組成分的缺陷，使酶系統的活力受損，造成Ⅰ型 GSD ，是糖原累積病中最多見的，占總數的 1/4 。
本文主要是對常見的糖原累積病Ⅰ型作詳細總結。

1. Ⅰ型 GSD 由於 G-6-Pase 系統的缺陷，6-P-G(Glucose-6-phosphate) 不能水解成 Glucose ，因此胰高血糖素分泌增加，不僅不能提高血糖濃度，反而使大量肝醣分解所產生的 6-P-G 進人糖酵解途徑；同時， 6-P-G 的累積，使大部分 1-P-G(Glucose-1-phosphate) 又重新再合成肝醣；
2. 低血糖導致體內蛋白質分解，增加糖異生原料輸往肝臟，又加速了肝糖原的生成。
3. 糖異生(Glycogenolysis)和糖酵解(Glycolysis)不僅使血中丙酮酸(Pyruvate)和乳酸(Lactose)含量增高，還大量生成了乙醯輔酶A，為脂肪酸和膽固醇的合成提供了原料；另外，脂肪的分解，使游離脂肪酸增高。這些最終導致高脂血症和肝脂肪。
4. 6-P-D的累積促進了戊糖旁路代謝途徑(Pentose phosphate pathway)，生成過量的5-磷酸核酮糖(Ribulose 5-phosphate)，進而合成磷酸核糖焦磷酸(PRPP)。在轉移酶的作用下，一步步朝向嘌呤代謝，促使尿酸增加

　　此病有哪些特點需要知道的呢？
一、新生兒期、嬰幼兒期表現：

1. 重症患兒在新生兒期可出現嚴重低血糖、酸中毒、肝腫大等症狀；因肝臟腫大，不能很好地將肝醣分解為葡萄糖，因而血糖降低；當血糖降低到一定程度，便會引起痙攣，痙攣常在夜間發作(因為此時空腹時血糖是低下的)，當長時間痙攣，則會損傷智力
2. 輕症患兒在嬰幼兒期則有生長遲緩、肝臟持續增大、低血糖發作、腹部膨脹、腹瀉。鼻出血為常見症狀

二、徵候：
　　身材明顯矮小，骨齡落後，骨質疏鬆，但身體各比例和智慧等都正常，肌肉鬆弛，四肢伸側皮下常有黃色瘤可見

三、實驗室檢查：

1. 空腹血糖降低，乳酸升高，重症低血糖患者常伴有低磷血症
2. 血清丙酮酸 (Pyruvate) 、三酸甘油酯 (TG) 、磷脂、膽固 (CHO) 和尿酸 (UA) 等均↑
3. 肝功能大多正常
4. 血小板黏附率和聚集功能低下
5. X-ray ：骨質疏鬆、腎腫大
6. OGTT 呈現典型 DM 表現
7. 胰高血糖素試驗：患兒血糖反應低平
8. 半乳糖或果糖耐受試驗： Glucose 不升高，但血乳酸↑
9. 分子生物學基因檢測：根據研究指出， G-6-Pase 基因第 83 密碼子上“ CpG ”是突變 hot point 。應用 PCR 結合 DNA 序列分析或 ASO 雜交能鑒定出近 9 成Ⅰ型糖原累積症患者攜帶的突變等位基因。可用於攜帶者的檢出和產前診斷

　　以上列舉在臨床上可以診斷為Ⅰ型糖原累積病，同時具有肝組織的糖原定量增加和G-6-P活性低下則可確診，但損傷性大，可改用基因檢測可避免侵害性。
　　本病的患兒如果沒有經過正確的治療，可以因為低血糖和酸中毒發作頻繁，常有體格及智慧發育的障礙。伴高尿酸血症的患兒在青春期經常會併發痛風。 　　本病的治療主要是飲食療法。

一般治療	日間多次進食，夜間給予高碳水化合物液體，目的是維持血糖在4~5mmol/L。此法可以消除臨床症狀，且還可以使患兒正常生長發育
基本治療	全靜脈營養(TPN)：糾正異常生化改變和改善臨床症狀

　　一般來講，學齡前或學齡兒童治療後身高每月增長 1cm 、肝臟逐漸縮小、無低血糖即視為好轉。經過上述治療後若能正常的生長發育，即使在成年後停止治療，大多不會再發生低血糖症狀了。
　　最後要強調的，本病應該早期診斷和治療，有家族史者可以基因檢測、或在孕18~22週進行產前檢查，對胎兒的肝做活組織檢查及測定 G-6-Pase 活性。

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