認識血友病

　　血友病(Hemophilia)是先天性凝血因子缺乏所引起的出血性疾病(hemorrhagic disease)，包括甲型血友病、乙型血友病及遺傳性XI因子缺乏症。陽性家族史、輕度外傷或小手術後即出血不止及血腫形成、關節出血為本病特徵。然而，出血的嚴重程度與血友病類型和某種因子缺乏的程度有關。目前血友病的治療以替代療法為主，補充缺失的凝血因子是防治血友病出血最重要的措施。接下來請慢慢回顧一下基本血友病的種種吧！ (一)病因

1. 甲型血友病：
   (1)又稱 F Ⅷ：C 缺乏症，屬於性連鎖隱性遺傳疾病。發病率約 1/10000 。 FⅧ由兩部分組成：即 FⅧ凝血活性部分 (FⅧ：C) 和 vWD 因子 (von Willebrand ，vWF) 。兩者以複合物形式存在於血漿中。 F Ⅷ： C 被啟動後參與 FⅩ的內源性啟動。
   (2)vWF作為一種黏附分子 (adhesive moleculse)，參與血小板與受損血管內皮的黏附，並有穩定及保護 FⅧ：C 的作用；vWD 因子缺乏造成 von Willebrand 病，是最常見的先天性遺傳性凝血障礙性疾病，發病率為 1/800~1/1,000 ，是常染色體顯性遺傳病。
   (3)FⅧ：C 基因位於 X 染色體長臂末端(Xq28)，當其因遺傳或突變而出現缺陷時，人體無法合成足量的 FⅧ：C，引起內源性途徑凝血障礙。凝血功能測試顯示 APTT 延長， PT 正常。
2. 乙型血友病：
   (1)又稱 Christmas 病。屬於性連鎖隱性遺傳疾病。發病率約 1/10,000 。FⅨ為一種單鏈糖蛋白，被 XIa 啟動後參與內源性 FX 的啟動。
   (2)FⅨ基因位於 X 染色體長臂末端(Xq26)。遺傳或突變使之缺陷時，不能合成足量 FⅨ，引起內源性途徑凝血障礙。凝血功能測試顯示 APTT 延長，PT 正常。

(二)遺傳規律
甲型血友病、B 均屬性連鎖隱性遺傳疾病。遺傳性 FXI 缺乏症為常染色體隱性遺傳性疾病，雙親都可遺傳，子女均能發病。 (一)出血：出血的輕重與血友病類型及相關因子缺乏程度有關。
●甲型血友病出血較重，乙型血友病則較輕。

1. 按血漿 F Ⅷ：C 的活性，可將甲型血友病分為 3 型：
   • 重型：FⅧ：C 活性 < 健康人的 1%，常發生肌肉關節自發性出血。
   • 中型：FⅧ：C 活性相當於健康人的 1% ～ 5%，也會有肌肉關節自發性出血，受傷或開刀後一定有出血症狀。
   • 輕型：FⅧ：C 活性相當於健康人的 5% ～ 20%，很少有自發性肌肉關節出血，明顯受傷或手術才時會出血。
2. 血友病的出血多為自發性或輕度外傷、小手術後出血不止，且具備下列特徵：
   生來俱有，伴隨終身，但罕有出生時臍帶出血 ; 常表現為軟組織或深部肌肉內血腫；承重關節受傷如膝、踝關節等反覆出血，最終可致血友病關節 --- 關節腫痛、僵硬、變形、關節骨化、肌肉萎縮。
3. 重症患者可發生嘔血，甚至顱內出血。

(二)血腫壓迫症狀
　　血腫壓迫血管可導致某些部位缺血性壞死；壓迫周圍神經可致局部疼痛、麻木、肌肉萎縮；壓迫頸部可致呼吸困難；壓迫輸尿管引起排尿障礙。 (一)篩選試驗
　　CT 正常或延長， APTT 延長、簡易凝血活酶生成試驗 (STGT) 異常，有助於甲型血友病的診斷及分型，如下表 。

類型	APTT	CT	STGT
輕	可能延長	可正常	多異常
中	延長	縮短	異常
重	延長	縮短	異常

【註1】一般正常的 APTT 是 40~50 秒
(二)確診試驗
通過凝血活酶生成試驗(TGT)及糾正試驗，可確定 3 種血友病的診斷與鑒別診斷，如下表 。

血漿種類	甲型血友病	乙型血友病	FXI 缺乏症
病患血漿	延長	延長	延長
病患血漿 + 正常血漿	不能糾正	糾正	糾正
病患血漿 + 鋇吸附的正常血漿	糾正	不能糾正	糾正

(三)特殊檢查
　　對某些特殊病例或鑒定攜帶者，尚需進行下列特殊實驗室檢測：

1. FⅧ： C 、 FXI 抗原及活性檢測；
2. vWFAg 檢測；
3. 基因診斷。

(一)診斷參考標準

1. 甲型血友病
   (1) 臨床表現：
   • 男性患者，或許有家族史，有家族史者符合 X 連鎖隱性遺傳規律；
   • 關節、肌肉出血，可呈自發性，或發生於輕度損傷、手術後，易引起血腫及關節變形。
   (2) 實驗室檢查：
   • CT 正常或延長；
   • APTT 多數延長、STGT多數不正常；
   • STGT 異常，能被鋇吸附正常的血漿糾正；
   • FⅧ：C 明顯低下；
   • vWFAg 正常；FⅧ：C/vWFAg 比值降低。
2. 乙型血友病
   (1) 臨床表現：基本同甲型血友病，但程度較輕。
   (2) 實驗室檢查：
   • APTT 延長，CT 縮短；
   • STGT 延長，不能被鋇吸附正常的血漿糾正；
   • FⅨ抗原及活性明顯降低。
3. 攜帶者及胎兒產前診斷採用 FⅧ： C 及 FⅨ的定量檢測、PCR 及基因晶片技術等可對攜帶者及胎兒作出診斷。

1. 血小板無力症：患者黏膜出血、手術後出血、流鼻血及牙齦出血，症狀較輕，往往是發現不明原因的自發性瘀斑而就醫 。初步篩檢是血小板計數正常，IVY 法的流血時間延長，而 APTT 及 PT 凝血時間正常。此疾病主要原因是血小板中缺乏正常的 GP-IIb-IIIa，使血小板無法和血漿纖維蛋白原結合，無法發揮凝集功能。
2. 血栓性血小板低下性紫斑症 (Thrombotic Thrombocytopenic Purpura，TPP)：患者突發發燒、血小板低下性紫斑、溶血、Mental retadation 、Jaundice 、Nephropathy 。原因不清，可能是一種病毒傳染後毒素反應。初步篩檢是 APTT 及 PT 一般是正常，纖維蛋白原正常，但血小板數目減少，CT 延長，FDP 上升；在周邊血抹片可發現溶血後破碎的紅血球， Bilirubin 、BUN 及 Cr 上升。最有效的治療是血漿置換術 (Plasmapheresis) 、補充凝血因子等 。

(一)一般治療---止血處理：

1. 補充血小板或相關凝血因子
2. 止血藥物： Carbazochrome 、 Troxerutin 、 Pituitrin 、維生素 C 、維生素 P 及 GC ；維生素 K₁、K₃、K_d、EACA 、PAMBA 、抑肽酶、DDAVP 、凝血酶、Batroxobin 及明膠海綿 Gelatin 等。
3. 補充促血小板生成藥：如血小板生成素 (TPO) 、 IL-11 等。
4. 手術結紮局部血管。

(二) 替代治療

1. 目前血友病的治療仍以替代療法為主，在緊急情況下，輸入新鮮血漿或新鮮冷凍血漿是一 種可靠的替代療法。另外，可根據病情予以補充纖維蛋白原、凝血酶原複合物、冷凍沉澱品 、因子Ⅷ等。冷凍沈澱品(Cryoprecipitate)含有豐富的FⅧ及纖維蛋白原，目前已成為治療血 友病的主力。
2. 對於 A 型血友病輕度出血者，需要使因子Ⅷ活性達到 15%；而對於嚴重出血者，需要使因子Ⅷ活性達 50%，Qd~Bid，持續 2 週。

(三) 藥物治療

1. Desmopressin(DDAVP)
2. Danazol：對輕、中型者療效較佳。
3. 糖皮質激素：改善血管通透性、減少抗(FⅧ：C) Ab的產生。適用於反復接受FⅧ：C治療但療效欠差者。

(四) 藥物治療
　　當反復關節出血而導致關節僵硬及畸形者，可補充足量抗 (FⅧ：C) Ab 或 FⅨ，並且做 arthroplasty 或 total joint arthroplasty 。

(五) 基因療法
　　研究將 FⅧ：C、FⅨ及 FXI合成的正常基因，通過 carrier 轉導入患者體內，以糾正血友病的基因缺陷。 　　血友病是無法治癒的疾病，所以做好預防工作格外重要，應避免容易導致損傷的活動，並做好婚前檢查、遺傳諮詢與產前診斷等工作。
　　看完上述的內容，是否已經掌握血友病的相關知識了呢？OK，讓我們牛刀小試一番以下兩道題目吧 !

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