內科 Case 38

今日案例： 發現左側甲狀腺逐漸腫大6個月入院。

C/O：發現左側甲狀腺逐漸腫大6個月入院。

P/I：患者，女，41歲，患者6個月前開始，自覺甲狀腺局部腫大且疑似有硬塊，此腫塊日漸增大，無聲音嘶啞或呼吸困難等症狀，但體重減輕4公斤。

理學檢查：BT: 36.7 ℃，PR: 90 bpm，RR: 24 /min，BP:150/90mmHg。左側甲狀腺可摸到一2*2cm大小腫塊，與周圍組織分界清，可隨吞咽運動上下活動。超音波提示：疑似甲狀腺囊腫。

核子醫學檢查：放射性碘甲狀腺掃描檢查，出現甲狀腺冷結節區(cold nodule)。 一、主要診斷為何？
二、進一步檢查有哪些？
三、鑒別診斷有哪些？
四、治療原則？ 一、主要診斷：甲狀腺癌

二、手術前進一步檢查：完善CBC/DC、urine and stool routine、肝腎功能、生化檢查、甲狀腺功能、anti-thyroid Ab、甲狀腺球蛋白(Human Thyroglobulin (hTg))、凝血功能、EKG、甲狀腺超音波、X-ray、細針吸引細胞學檢查(FNA)。

三、鑒別診斷：結節性甲狀腺腫、慢性甲狀腺炎。
四、治療：手術切除治療(surgical resection)+放射性碘治療(radioactive iodine)+甲狀腺素。 　　甲狀腺癌(Thyroid Carcinoma)是甲狀腺的惡性腫瘤，約占所有惡性腫瘤的1%，近年來在世界上發病率逐漸上升，是北美及亞太地區常見腫瘤之一。在中~青年女性的發病率較高，男：女=3：1，90%甲狀腺癌是分化型(well- differentiated tumor)。目前公認有效的治療原則是綜合療法：“手術切除治療(surgical resection)+放射性碘治療(radioactive iodine)+甲狀腺素治療”，化療與放療視情況使用(Chemotherapy or radiotherapy may also be used)。 　　真正引起甲狀腺癌的原因仍不清楚。根據研究，P53 Oncogene 突變是造成甲狀腺癌細胞轉成分化不良細胞之誘因。但可能與下列因素有關：

1. 在小孩時期曾因某種原因或淋巴腺炎、腮腺炎而去接受X-ray或放射線治療(low-dose radiation to the head and neck during infancy and childhood was used to treat many benign diseases. This type of therapy has been shown to predispose persons to thyroid cancer)。有可能也因Hodgkin lymphoma接受放射治療所致(Patients with Hodgkin lymphoma treated with mantlefield irradiation have an increased risk of developing thyroid cancer)。
2. 患有橋本氏甲狀腺炎，可能與甲狀腺惡性淋巴瘤的發生有關。
3. 遺傳因素：特別是家族性甲狀腺髓樣癌，有20%的家族遺傳性。

　　最常見首發症狀是頸部甲狀腺可發現一個結節，大多是良性，不到5%結節是惡性，偶而是無意間發現頸部淋巴結腫大才意識到(Most often the first symptom of thyroid cancer is a nodule in the thyroid region of the neck.However, many adults have small nodules in their thyroids, but typically under 5% of these nodules are found to be malignant. Sometimes the first sign is an enlarged lymph node)。較晚的症狀包括頸前疼痛與聲音撒啞，與腫瘤侵犯到喉返神經有關(Later symptoms that can be present are pain in the anterior region of the neck and changes in voice due to involvement of recurrent larygeal nerve)。頸部淋巴結的腫大，尤以乳頭癌及髓樣癌較易出現。若有遠處轉移，如肺或縱隔腔轉移可引起咳嗽、喀血，骨轉移可引起肢體疼痛及病理性骨折，腦轉移可引起頭痛、嘔吐，脊髓轉移引起手腳酸麻或無力等。 　　臨床上，可將甲狀腺癌分為四期：

1. 第一期：癌細胞只侷限在原發部位者(即甲狀腺單側)；
2. 第二期：癌細胞已擴散至甲狀腺對側，但仍侷限於甲狀腺包膜內；
3. 第三期：癌細胞穿過包膜，侵犯局部組織如淋巴結；
4. 第四期：遠處轉移如肝、肺、骨、腦、腹膜；

分化型甲狀腺癌的TNM分期(AJCC/ UICC)

TMN 分期	年齡 <45 歲			年齡≧45歲
	T	N	M	T	N	M
Ⅰ期	Any T	Any N	Any N
Ⅱ期	Any T	Any N	M1
Ⅲ期				T3	N0	M0
Ⅳ期				T1、T2、T3	N1a、N1b	M0
Ⅳa期				T4a	N0、N1	M0
Ⅳb期				T4b	Any N	M0
Ⅳc期				Any T	Any N	M1

原發腫瘤(T)：
　Tx：無法測定；
　TO：未發現；
　T1：tumor直徑≦2 cm；
　T2：tumor局限於甲狀腺內，直徑2～4 cm；
　T3：tumor直徑>4 cm，tumor局限在甲狀腺內；
　T4a：tumor拓展甲狀腺包膜外，侵犯皮下組織、喉、氣管、食道、喉返神經；
　T4b：tumor侵犯頸前筋膜、頸動脈、縱隔血管；

區域淋巴結(N)：
　Nx：無法測定；
　N0：無淋巴結轉移；
　N1a：tumor轉移局部淋巴結；
　N1b：tumor轉移至單側、對側，或頸部淋巴結或上縱隔淋巴結；

遠處轉移(M)：
　Mx：不能確定有無遠處轉移；
　MO：無遠處轉移；
　M1：有遠處轉移灶； 　　根據組織病理的特徵，將甲狀腺癌分為以下幾種類型(Thyroid cancers can be classified according to their histopathological characteristics. The following variants can be distinguished)：

1. 甲狀腺乳頭癌(Papillary thyroid cancer)：由濾泡上皮細胞衍生來，占甲狀腺癌的75%，長多發，癌無胞膜。常見於年輕女性，癌細胞生長最緩慢，較易局部淋巴轉移(約40%)而不易經血流轉移遠端。癌細胞生長大多受到TSH的影響。故服用甲狀腺素(L-T4)抑制TSH時，乳突癌的轉移常會退化。預後最好(For the most common form of thyroid cancer, papillary, the overall prognosis is excellent)，其10年存活率約為90%。
2. 甲狀腺濾泡癌(Follicular thyroid cancer)：由濾泡上皮細胞衍生而來，占15%，癌細胞生長緩慢，單發有包膜。常見於40歲以後中年，相對容易經血液轉移至肺、肝、骨等。10年存活率約為80%。
3. 甲狀腺髓樣癌(Medullary thyroid cancer)：占5%，是甲狀腺旁細胞(C-cells，一種神經內分泌的細胞cancer of the parafollicular cells)衍生來，多侵犯兩側甲狀腺，其惡性程度介於濾泡癌及未分化癌之間。有20%患者具有家族遺傳性。癌細胞可藉由淋巴轉移到腺內其他部位或局部淋巴結，也可藉血液轉移至肺、肝及骨等。由於它可以分泌Calcitonin，可檢查其血中濃度，以方便早期診斷及提供治療評價。此外，它也可分泌Serotonin、ACTH、Kinins、 Prostaglandins、VIP等活性物質而造成Carcinoid syndrome、Cushings syndrome及diarrhea等。值得注意的，它常合併其他內分泌腺體的異常增生，屬於MEN-2一部分(part of MEN-2)。10年存活率約65%。
4. 未分化癌(Anaplastic thyroid cancer)：由濾泡上皮細胞衍生而來，占不到 5%，50歲以後女性多見。癌細胞極度惡性，早期容易侵犯周邊組織或轉移，易造成局部淋巴結腫大及壓力症狀如疼痛、聲音嘶啞、喘鳴、吞嚥困難等。由於此型的癌細胞不會積聚碘，無法利用I-131治療，對治療反應極差(It is not responsive to treatment and can cause pressure symptoms)。
5. 其他型：如甲狀腺淋巴癌(Lymphoma)極為罕見，約占1%。可能是橋本氏甲狀腺炎發展成的。

　　乳頭癌與濾泡癌屬於分化癌，相較其他類型的甲狀腺癌，預後較好(The follicular and papillary types together can be classified as "differentiated thyroid cancer".These types have a more favorable prognosis than the medullary and undifferentiated types)。

1. 理學檢查：甲狀腺觸診及頸部淋巴結觸診。
2. 超音波檢查：有利判斷腫瘤的性質，是囊腫或實質性。
3. X光檢查：甲狀腺邊緣不規則，或出現微小鈣化(psamoma bodies)應懷疑甲狀腺癌。
4. 甲狀腺功能：少數濾泡癌會出現甲狀腺功能亢進外，一般甲狀腺癌的甲狀腺功能檢查大都正常，故診斷價值有限。另外，測量TSH及抗甲狀腺抗體(anti-thyroid antibodies)，以除外橋本氏甲狀腺炎(Hashimotos thyroiditis)。
5. 甲狀腺球蛋白可以作為分化良好型甲狀腺癌是否復發的指標；血中抑鈣素濃度可當髓樣癌是否復發的指標。
6. 核醫學檢查：因甲狀腺癌細胞不能聚碘，故放射性碘甲狀腺掃描檢查時可出現冷結節(cold nodule)。
7. 細針吸引細胞學檢查(fine needle aspiration，FNA)：在超音波引導下，利用細針穿刺腫瘤，作病理組織學診斷，其敏感度、特異度高達 90 ％。

1. 結節性甲狀腺腫：患者一般缺碘，病史一般較長，常雙側多發結節，觸診質地軟，一般不出現壓迫症狀，吞咽時移動度大，若發生囊性變，可以表現為質地硬。超音波可用以鑒別。
2. 慢性甲狀腺炎(橋本氏甲狀腺炎)：起病較緩慢，甲狀腺彌漫性腫大，質地堅韌有彈性，表面光滑，與周圍組織無粘連，隨吞咽活動，可以發生輕度甲狀腺功能減退。甲狀腺掃描常提示攝碘減少，且分佈不勻等可供鑒別。

手術治療	一旦診斷為甲狀腺癌，開刀切除是最佳的治療方法!手術方法是依據癌細胞的種類、腫瘤大小、是否轉移、年齡。 手術治療併發症：副甲狀腺功能低下症引起血鈣過低及聲帶麻痺 甲狀腺單葉切除術(Lobectomy)：適用於活檢結果無法診斷的甲狀腺單結節，或結果是惡性腫瘤 甲狀腺全切除或次全切除術(Thyroidectomy)，適用於： (1) 當腫塊直徑>4cm，但FNA結果不典型 (2) 可疑乳頭狀癌 (3) 有甲狀腺癌家族史 (4) 既往有放射線暴露史 (5) 雙側甲狀腺結節，FNA是惡性結果 (6) 原發灶直徑1. 0～1. 5cm者，對側也有結節，或局部轉移 (7) 年齡>45歲者
淋巴結清掃	在淋巴結轉移不明確時，不進行預防性頸淋巴結清掃 有明確的頸淋巴結轉移的情況下才行頸淋巴結清掃；分化型甲狀腺癌均應行中央組淋巴結的清掃
放射治療	手術後用放射性碘可減少癌症復發，並可監測甲狀腺癌轉移之用。 放射性碘所釋出之β射線在組織中射程僅 2mm，因此對甲狀腺旁邊正常組織及身體其地部位細胞影響不大 放射性碘治療對乳突癌及濾泡癌較有效，對骨或肺轉移的治療效果較差，至於髓樣癌、未分化癌、淋巴癌則對其無反應(Radioactive Iodine-131 is used in patients with papillary or follicular thyroid cancer for ablation of residual thyroid tissue after surgery and for the treatment of thyroid cancer. Patients with medullary, anaplastic, and most Hurthle cell cancers do not benefit from this therapy) 副作用較常見是厭食、噁心、頭暈、皮膚癢、放射性甲狀腺炎、唾液腺或胃腺腫脹、骨髓抑制等，但通常為暫時性，於1~2星期後消失。根據美國2006年《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》，其適應症： (1) 對Ⅲ和Ⅳ期分化型甲狀腺癌患者 (2) 年齡 < 45歲的Ⅱ期患者 (3) 大多數年齡 > 45歲的Ⅱ期患者 (4) 腫瘤多發、出現淋巴結轉移、甲狀腺外或血管受侵襲的I期患者 【註】 甲狀腺細胞聚碘的能力受到TSH的調節，因此，治療甲狀腺癌必須先手術完全切除甲狀腺，再4~6週後，患者血TSH濃度>30μU/ml時，或手術後直接給合成TSH後，再給予100 mCi放射性碘治療，效果較佳。二次的治療間隔最好至少相隔一年以上，以減少白血病(leukemia)及肺纖維化發生
內分泌治療	甲狀腺素對TSH具有負反饋作用；手術後2週均採用TSH抑制療法，必須終身服用甲狀腺素
體外放射	對於未分化癌或有骨轉移導致劇痛的甲狀腺癌患者，可用鈷60來破壞、癌組織，並減輕疼痛(External irradiation may be used when the cancer is unresectable, when it recurs after resection, or to relieve pain from bone metastasis)

　　預後好壞主要依據癌細胞種類、腫瘤大小、臨床處於哪一個階段期(The prognosis of thyroid cancer is related to the type of cancer and the stage at the time of diagnosis)。癌細胞種類以乳頭狀癌的預後最佳。雖然甲狀腺癌好發在女性，但根據歐洲統計，五年存活率是女性優於男性(Thyroid Cancer is three times more common in women than in men, but according to European statistics, the overall relative 5-year survival rate for thyroid cancer is 85% for females and 74% for males)。

1. 在手術及放射性碘治療後一年內，應每3個月檢查一次T4、TSH及甲狀腺球蛋白。一年後，每6個月檢查一次，如果一切正常，兩年後每一年檢查一次。
2. 因為甲狀腺球蛋白是一種判定甲狀腺癌是否復發的指標，如果甲狀腺球蛋白突然升高，應做放射性碘掃描，以了解哪個部位有復發。髓樣癌患者應追蹤血中抑鈣素濃度。
3. 患者每年應作一次Chest X-ray以除外肺轉移。
4. 每年應檢查一次骨質密度，因為補充甲狀腺素會造成骨質疏鬆症。

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