Anti-CCP在RA的臨床應用

　　類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種原因不明的慢性自體免疫性疾病，在中國人的發病率約為0.4%，白種人為1%，男、女性的比例約為1: 3，好發在20～45歲之中年婦女。RA的表現主要是關節慢性、持續性的炎症。主要的病理現像是「滑膜炎」---滑膜持續性炎症，可進一步侵蝕軟骨、硬骨，使關節破壞及變形。此外，還可能伴有倦怠、手部晨僵症狀、嚴重者也可能侵犯心肺、血管、神經、眼睛等器官。

　　RA診斷是以臨床表現為主，實驗室數據可測RF，但只在70%的RA病患呈現陽性；其特異性不高，在其他的風濕免疫病，如全身性紅班性狼瘡、乾燥症、冷凝球蛋白血症、慢性感染(如C型肝炎、結核病)、白血病、淋巴瘤等，都可能引起RF假陽性。此外，檢測RA病患血液中的抗-Sa抗體(Anti-Sa Antibody)、抗-纖聚蛋白抗體(Anti-filaggrin Antibody, AFA)、抗-核周因數抗體(Anti-perinuclear factor Antibody, APF)、抗-RA-33抗體(Anti-RA33 Antibody)等，皆可呈現陽性表現，敏感性一般。近年來研究結果表明，抗-環瓜氨酸抗體( Anti-cyclic citrullinated peptide Antibody, Anti-CCP)的檢測對包括RA在內的多種關節疾病的診斷、鑒別及預後都有重要臨床意義。其敏感性約80％，與RF70~80%相當，但特異性(specificity)則高達95%。

　　在治療方面，發病後的前兩年是治療RA的黃金時期，愈早治療，效果愈佳。 　　近年來分子生物學迅速發展，發現「蛋白質翻譯後修飾」在自體免疫疾病的啟動過程佔有重要的地位。早在1964年在RA的病患血中發現Anti-filaggrin抗體存在。後來研究表明，瓜氨酸（citrulline）是抗纖聚蛋白（filaggrin）相關抗體的主要epitope。精氨酸（arginine）在多肽精氨酸脫氨酶（peptidylarginine deiminase，PAD）的作用下形成瓜氨酸（citrulline），經轉譯後修飾，暴露其抗原決定區(epitope或Antigenic determinant, 即抗原分子上的一個免疫活性區)，並與HLA-2（HLA即人類白細胞抗原A, 其中HLA-2類抗原則分佈在dendritic cells、B cell、血管endothelial cell、胸腺epithelial cell）結合，從而啟動自體免疫反應。

　　從上得知，Anti-CCP是屬於抗纖聚蛋白抗體(Anti-filaggrin)之一族群。Anti- filaggrin抗體對RA診斷特異性很高，但是敏感度卻不高；但都可在RA早期時即可出現。RA關節破壞可發生在起病前2年內，研究指出，Anti-CCP抗體陽性的RA病患比Anti-CCP抗體陰性的病患較早出現關節破壞，且破壞的速度也較快。所以，早期識別可能關節破壞的RA，並給予DMARD藥物治療( disease modifying Antirheumatic drug，如sulfasalazine hydroxychloroquine、D-penicillamin、goldle、flunomide、MTX)，是改善RA預後的關鍵。

　　另外，對早期關節炎病患來預測是否將來會進展為RA也有非常高的輔助診斷價值---即對於剛開始無法確定是何種關節炎的病患(undifferentiated arthritis)，若先以Anti-CCP抗體檢測而呈陽性，1年後其3/4病患會符合RA的診斷。

　　經過不斷的研發取其有效的抗原成分，於2000年環瓜氨酸多肽（cyclic citrullinated peptide，CCP）的人工合成而製成Anti-CCP抗體，不但保留了其原有的專一性，更提高了其敏感度。目前第二代Anti-CCP抗體檢驗，其特異性高達98%，使Anti-CCP抗體檢測廣泛用於臨床。 　　根據研究，在其他非類風濕性關節炎的自體免疫疾病(乾癬性關節炎除外)或慢性感染疾病，Anti-CCP抗體陽性率非常低，約0.5%。分述如下：

1. 伴有關節侵蝕的系統性紅斑狼瘡(SLE)
   根據研究，anti-CCP抗體的陽性率在有關節破壞與無關節破壞的SLE病患者中都很低，分別為20%和0. 5%，提示anti-CCP抗體有助於RA vs伴有關節破壞的SLE之間鑒別。
2. HCV相關的關節病變
   HCV相關的關節病變為慢性、對稱性、多關節炎表現，類似RA，但通常不出現骨質破壞或關節畸形，預後較好。Anti-CCP抗體在HCV病患中為陰性表現。
3. 反覆性風濕症（palindromic rheumatism，PR）
   PR由1994年Hench和Rosenberg提出，病患呈現反覆發作關節炎和關節周圍炎，但無全身性症狀，數小時內迅速波及多個關節，出現紅、腫、熱、痛等症狀，可在數小時內消退，無殘留病變；有時候當第一個關節發炎症狀減輕的同時，第二個受侵犯的關節才開始腫痛，所以病患會覺得關節炎在變換位置。X光的檢查顯示正常或只呈現組織水腫，對診斷的價值不大。Anti-CCP抗體檢測顯示正常。治療上也僅就症狀治療即可，可使用NSAID或選擇性的COX-2抑制劑；若發作時間延長，可加上低劑量colchicine或Sulfasalazine。
4. 幼年型不明原因性關節炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）
   JIA以往稱幼年型慢性關節炎 (JCA)，是兒童最常見的風濕病之一。主要診斷依據臨床表現，並排除其他風濕性疾病。RF及抗核抗體(ANA)是主要血清學檢測指標。約5%的JIA且RF陽性患者的臨床表現類似成人RA。研究指出，僅極少數 JIA病患其Anti-CCP抗體陽性，且主要出現在多關節炎型病患上，提示抗CCP抗體對JIA的輔助診斷價值不大。Anti-CCP在乾癬性關節炎的病患約8~12%抗體呈陽性。此外，與成人RA不同的是，Anti-CCP抗體對JIA的關節破壞未發現有預測價值。

幼年型慢性關節炎 (JCA)（以前）	幼年型不明原因性關節炎 (JIA)（現在）
年齡皆小於16歲
必須有一個以上關節炎，伴紅、腫、熱、痛、及活動受限制等其中一項以上
關節炎症狀持續 3 個月以上	關節炎症狀持續 6 週以上
系統型+發燒亞型 少關節型(≦4個關節) 多關節型(≧5個關節) RF(-) RF(+) 幼年型僵直性關節炎亞型 幼年型乾癬性關節炎亞型	系統型亞型 少關節型 (≦4個關節) 持續性 擴展性 多關節型 (≧5個關節) RF(-) RF(+)： (註) 抗CCP抗體可出現在RF(+)的多關節炎型的JIA；Anti-CCP抗體對JIA的關節破壞未發現有預測作用。此與成人RA不同 幼年型乾癬性關節炎亞型 與肌腱炎相關的關節炎亞型
* 亞型的分類是依據疾病開始發生後的 6 個月內。 * 必須排除其他風濕性疾病。

　　儘管Anti-CCP抗體在RA中的致病機轉未完全闡明，但它對RA的早期診斷與鑒別、關節破壞的預測、以及評估預後有重要其臨床意義，是臨床診斷RA的新特異性血清學指標。另外，因Anti-CCP抗體在RA症狀出現前數年即可陽性，所以Anti-CCP抗體對將來可能發展為RA的早期關節炎的診斷也有重要的臨床預測價值。

臨床應用、風濕性關節炎、關節炎、炎症、滑膜炎、關節疾病、關節侵蝕、風濕症