多發性骨髓瘤的小檔案

　　多發性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是漿細胞(plasma cell)惡性增生性疾病。好發年齡在60歲以上，男:女約1. 5：1。在台灣是第三常見的造血系統腫瘤，約占造血系統腫瘤的10%，占所有腫瘤的1%左右，年發病率約3/10萬。發生原因不明，可能和環境的化學物質、家族遺傳和肥胖有關。主要侵犯骨髓，產生溶骨性病變。臨床以骨痛、病理性骨折、貧血、出血傾向、腎功能損害、反復感染和免疫球蛋白異常為特徵。多發性骨髓瘤早期無症狀，往往是患者出現疑似“CRAB”症狀去就醫時或是例行性身體檢查才發現的。本病的自然病程6~12月，現今化療有效率可達60~70%，生存期延長。 　　早期MM患者可能沒有任何症狀，病情通常是漸進性的，症狀的出現是因為癌細胞在骨髓內大量堆積，使骨骼受到侵犯以及產生過量的paraprotein(M 蛋白)，造成一系列的病徵。本病最主要的四個表現為“CRAB”(C:Hypercalcaemia / R:Renal failure / A=Anemia / B=Bone lesion)；有些患者會出現類澱粉樣(amyloid)沈積症，侵犯心臟，造成心臟衰竭。

　　MM可破壞骨骼，使得骨中的鈣大量釋放至血液，形成高血鈣症，甚至骨痛(其中痛點以脊椎骨、肋骨、胸椎最為常見)與病理性骨折；X-ray檢查有廣泛的骨質疏鬆或有多個穿鑿樣的溶骨改變，多見頭顱骨、脊椎骨、肋骨、盆骨和長骨近端。依血鈣濃度高低可分為輕度(9.9~12mg/dL)、中度（12~15mg/dL）和重度(大>15mg/dL)。重度高血鈣症可發生肌肉無力、運動失調、腎臟衰竭、間質性腎炎、心跳驟停。

　　此外，因骨髓造血細胞被癌細胞所取代，使RBC減少，加上PLT功能障礙、凝血異常(Coagulopathy)、或因過量的paraprotein造成血液黏稠度過高，使患者容易出血、貧血現象，表現眩暈、耳鳴、突然意識障礙、手指麻木及冠狀動脈供血不足等。約有15%的MM患者有脊椎神經受壓情形，表現為疼痛、感覺異常、小腿軟弱無力、半身麻痺，甚至到無法控制日常生活中個人大小便等問題。

　　因為plasma cells異常導致患者的免疫力下降，故容易受到感染，特別是普通莢膜菌感染，最常見是Pneumonia，其次是UTI。此外，在治療過程中瘤細胞被破壞，細大量的核酸釋入血液中，可使患者產生痛風症狀。
　　2003年國際骨髓瘤研究小組達成診斷的共識，將MM診斷的類型分為以下三種類型：

1. 有症狀的骨髓瘤
   (1) 在骨髓或漿細胞瘤的切片，含單克隆性漿細胞(clonal plasma cells)＞10%；
   (2) 在尿液或血中出現paraprotein；約有2/3患者尿中會出現「Bence- Jones」light chain protein；
   (3) 和骨髓瘤相關的症狀或表現：高血鈣；腎功能不全或衰竭；貧血 (血色素＜10 g/dL)；骨骼的損害；頻繁的嚴重感染(一年多於2次)；類澱粉蛋白沉積症；血液高黏稠性；
2. 無症狀的骨髓瘤
   (1) 血中出現paraprotein＞30 g/L；
   (2) 骨髓切片含clonal plasma cells＞10%；
   (3) 沒有和骨髓瘤相關的症狀或表現；
3. 未定性單株免疫球蛋白血症
   (1) 血中出現paraprotein＜30 g/L；
   (2) 骨髓切片含clonal plasma cells＜10%；
   (3) 沒有和骨髓瘤相關的症狀或表現；

　　 由於MM的臨床表現多樣性，且多變異型，易與其他疾病混淆，所以誤診、漏診發生率較高。因此，制定MM的診斷標準有重要的臨床意義。
一、多發性骨髓瘤的診斷：
　　需依據對患者的臨床症狀、徵候及有關實驗室檢查(著重點在骨髓象、paraprotein成分和骨質病變檢查)的結果綜合分析。綜觀國內、國外制定的MM 診斷標準，可以歸納為3 個方面：

1. 骨髓中漿細胞(plasma cells)異常增生：必須強調不僅是漿細胞數量增多，而且必須有骨髓瘤細胞(原漿細胞、幼漿細胞)出現。這是因為要區別“反應性漿細胞增多症”，反應性漿細胞增多症患者的骨髓中漿細胞可能超過10%，甚至達20%～30%，但不會出現骨髓瘤細胞，這是必須鑑別的。
2. 血和尿中出現單克隆免疫球蛋白或單克隆免疫球蛋白的light chain含量較高。
3. 骨質改變：產生彌漫性骨質疏鬆和多發性溶骨性病變。

　　符合上述3 方面的病變或符合第1＋2項或第1＋3項病變均可診斷為MM。

二、 多發性骨髓瘤的分型：

1. IgG型：最多見，占55%～70%，分泌light chain者占50%～70%，κ/λ比例 為2～3:1。易感染，病程長，高鈣血症，但澱粉樣病變較少見，預後在各型中最好。
2. IgA型：占20%～27%，分泌light chain者占50%～70%，κ/λ比例為1～2:1。感染較少見。高鈣血症明顯，常合併澱粉樣病變，出現凝血異常及出血傾向機會較多，預後較差。
3. IgD型：少見，僅占1%～2%，分泌輕鏈者占90%，κ/λ比例為1:9。瘤細胞分化較差，易併發漿細胞性白血病，幾乎100%合併腎功能損害，生存期短。
4. IgE型：罕見，多為λ型。易合併漿細胞性白血病。
5. IgM型：罕見，易發生高粘滯血症或雷諾氏現象。
6. 輕鏈型：占20%，分泌輕鏈者占100%，κ/λ比例為1. 2:1。80%～100%尿中出現Bence- Jones，極易出現高鈣血症、腎功能衰竭和類澱粉樣病變，預後很差。
7. 雙克隆或多克隆型免疫球蛋白型：占2%，亦可為雙輕鏈型。
8. 非分泌型：占1%以下，血中無M蛋白，尿中無Bence- Jones protein。

三、多發性骨髓瘤的分期：

1. Durie和Salmon分期標準
   • Ⅰ期：符合下述4項：
     (1) Hb＞10g/dL；
     (2) 血鈣正常(< 12g/dL)；
     (3) 無骨質破壞：骨X-ray顯示正常或是單一骨骼漿細胞瘤病變；
     (4) M-成分：IgG＜5g/dL，IgA＜3g/dL，24hr尿中 light chain蛋白＜4g；
   • Ⅱ期：既不符合Ⅰ期也不達III期。
   • III 期：符合下述≧一項：
     (1) Hb＜8.5g/dL；
     (2) 高鈣血症(>12g/dL)；
     (3) 進行性溶骨病變；血X-ray顯示骨骼破壞處 >3 個區域。
     (4) M-成分IgG＞7g/dL，IgA＞5g/dL，24hr尿中 light chain蛋白＞12g；
   每期又分為A組和B組：A組腎功能正常；B組腎功能不正常。
2. ISS國際分期系統
   • Ⅰ期：血清β2-microglobulin＜3.5mg/L，白蛋白≧3. 5g/dL
   • Ⅱ期：介於Ⅰ期、III期之間
   • III 期：血清β2- microglobulin≧5.5mg/L
   一直以來，世界各國的醫生都用Durie和Salmon標準；2003年美國血液學年會提出新的國際分期系統，簡便易掌握，且受影響的因素較少，錯誤分期的可能性很小。

　　檢查項目包括血液檢查、尿液檢查、生化檢查、血清蛋白電泳測定、骨髓檢查、骨骼X-ray攝影、切片檢查、免疫分析和染色體檢查。

　　根據研究，染色體檢查發現第13對染色體缺失、第4對染色體和第14對染色體發生轉位、第14對染色體和第 16對染色體發生轉位時，皆屬於癒後再復發的高危險群。所以，MM的患者需要持續的定期追蹤檢查，檢查結果可以協助醫師正確掌握病人的狀況，儘早發現問題，盡早治療； 　　MM的治療重點在於疾病的控制和抑制。

1. 化學治療(C/T)
   化學治療為MM的主要治療方式，使用的藥物包括Melphalan、Thalidomide、標靶藥物Velcade(硼替佐米或萬科)、類固醇等。標準第一線的化療藥物是烷基藥melphalan合併prednisolone使用，約有４０～５０％的患者可達到疾病緩解。若患者對第一線治療具抗藥性，也可聯合用藥，如VAD方案 (Vincristine長春新碱+ Adriamycin阿霉素+Decadron地塞米松)。藥物的搭配使用須經由專業醫師考慮患者的年齡、臨床表現、癌症期別、腎臟功能和其健康狀況後才可使用。Velcade是目前第一線治療的標靶藥物，是一種蛋白酶體抑製劑，可辨識癌細胞表面特殊記號，抑制癌的生長，療效卓越。
   【註】根據台大醫院傳統化療去治療MM患者的平均存活時間是28個月，7. 3%可存活10年以上。
2. 放射線治療(R/T)
   R/T是利用高能射線，由體外針對患部癌細胞照射，破壞癌細胞生長，來達到治療的目的。R/T適用於無法手術切除的孤立性骨漿細胞瘤和骨髓外漿細胞瘤的治療，同時也是減輕局部劇烈骨痛的有效治療手段。對於化學治療無效的復發患者或產生耐藥性患者，可採用半身R/T或半身R/T+聯合C/T，有效率約為50%。
3. 支持療法
   (1) 疼痛：服用止痛藥，穿著支架，支撐疼痛部位。
   (2) 高血鈣：大量補充水份，類固醇、雙磷酸鹽類(如pamidronate或clodronate)治療。
   (3) 貧血：輸血、注射EPO。
   (4) 治療或預防感染。
   (5) 干擾素(IFN)：是具有抗病毒、抑制細胞生長、調節免疫等多種功能的細胞因子。多數研究肯定，應用IFN-α(3～5)×10⁶U皮下注射，1 週3 次，長期注射作為維持治療，可以獲得延長緩解期的效果。
   (6) 手術治療：當胸椎或腰椎發生溶骨性病變，使患者可能因發生壓縮性骨折而導致癱瘓時，可以進行病椎切除、人工椎體置換固定術。
   (7) 血漿分離術：將靜脈血中的血球和血漿分離，血漿中不正常paraprotein被清除掉，使血液的黏稠性降低。
   (8) Light chain會堆積腎小管而，造成腎功能損害，可以多補充水分與化療，必要時須進行血液透析。
4. 造血幹細胞移植
5. 自體骨髓移植

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