感染性休克早期目標明確治療之進展

　　重症感染和感染性休克是以全身性感染導致器官功能損害為特徵的臨床症候群，其發病率和病死率均很高。根據統計，全身性感染的發病率達0.3％，全球每年發生的病例數約1800萬例，同時這一數字還呈現不斷增長的趨勢，在過去10年中，重症感染的發生率增加了91.3％，且每年以1.5％～8％的速度上升。近年來，抗感染治療和器官支持技術取得了快速的進步，但全世界死亡人數每天仍超過1.4萬例；其死亡人數超過乳腺癌、直腸癌、結腸癌、胰腺癌、前列腺癌等病死人數的總和。因此，早期診斷和及時治療極為重要。本次目的在介紹感染性休克早期目標明確的液體治療之新進展。 　　感染性休克，指重症膿毒血症患者在給予足量液體復甦後低血壓仍舊存在，同時有器官灌流不足或器官功能障礙，即使應用血管活性藥物或正性肌力藥物，低血壓雖獲得緩解，但低灌注或器官功能障礙仍然持續，可以被認為是全身性重症感染的一種特殊類型。

　　感染性休克發病機轉比較複雜，它的發生與休克的三個關鍵點有關。感染灶中的病原微生物及其釋放的各種內毒素和外毒素可刺激單核 - 巨噬細胞、中性粒性白血球、 mast cell 、內皮細胞等產生釋放大量的細胞因數及其他血管活性物質。這些細胞因數及血管活性物質也可引起 vasodilation，使血管床容量增加，導致有效循環血量的相對不夠。此外，細菌毒素及內在生物活性物質可直接損傷心肌細胞，造成泵功能衰竭。各種感染因素最終通過這三個關鍵點，導致微循環功能障礙及細胞損傷，引起感染性休克的各種臨床表現。 　　近年來提出的“休克復甦”(Resuscitation)的概念，強調休克早期積極性治療的必要性和重要性。Emanuel P. Rivers表示，當感染性休克患者進入ER時，要以挽救其生命為明確目標，就必須採取強化治療；積極的早期復甦(6小時內)可有效改善器官組織的低灌注情況，糾正組織細胞缺氧，有效防止後期出現MODS，減少住院天數("combined early detection with aggressive treatment for severe infection in as little as the first six hours, we found dramatic decreases in mortality, organ failure, and use of hospital resources.")。因此，確立正確的休克復甦目標是休克治療的關鍵。隨著對感染性休克發生機轉與病理生理的更新的認識，對液體復甦及血管活性藥物的使用和療效也不斷地進行新的評估。休克復甦主要措施為液體復甦及應用血管活性藥物。

　　Emanuel P. Rivers 提倡早期目標明確治療(Early Goal-Directed Therapy，EGDT)，最終結果可使院內死亡率(In-hospital mortality，46.5% → 30.5%)和器官衰竭(organ failure)方面有顯著降低，尤其是心血管方面(cardiovascular collapse)，並且可減少住院天數(Hospital stay，18.4days → 14.6days)。

　　何謂 EGDT ? 它是通過鎮靜或麻醉、氣管插管和機械呼吸機補充氧氣、中心靜脈和動脈插管等方式、 對臨床診斷為重症感染，儘快進行積極復甦，必須在 6 小時 內 達到以下復甦目標：
　　(1)中心靜脈壓（CVP）8 ～ 12mmHg；
　　(2)平均動脈壓　65mmHg；
　　(3)每小時尿量　0.5ml/kg；
　　(4)中心靜脈或混合靜脈血氧飽和度（ScvO2 與 SvO2）70 ％。
　　Emanuel P. Rivers 醫師 的一項隨機、雙盲的研究表明，若能在重症感染發生 6 小時內實現上述復甦標準，重症感染的 28 天病死率能從 49.2 ％降低至 33.3 ％，這提示對重症感染和感染性休克早期實施 EGDT 對患者是一個重要存活的關鍵。

【說明】 EGDT由以下步驟組成(EGDT consisted of the following steps)： 氣管插管和機械呼吸機給氧(Supplemental O2 + endotracheal intubation and mechanical ventilation) 中心靜脈和動脈插管(Central venous and arterial catheterization) 鎮靜或麻醉，或兩者均採用之(Sedation、paralysis (if intubated)，or both) 如果中心靜脈壓(CVP) < 8mmHg，應給予晶體或膠體溶液，以維持CVP在8~12 mmHg範圍內(If central venous pressure (CVP) < 8 mmHg，crystalloid/colloid given to goal of 8~12 mmHg) 如果平均動脈壓(MAP) < 65 mmHg或>90 mmHg，應給予血管活性藥物，以維持 MAP在65~90 mmHg(If mean arterial pressure (MAP) < 65 mmHg or >90 mmHg， vasoactive agents given to goal of MAP of 65~90 mmHg) 如果中心靜脈的血氧飽和度(ScvO2) < 70%，應輸紅血球，使紅細胞比容(Hct)達到 30%以上。如果輸紅血球之後ScvO2仍 < 70%，就應使用血管收縮藥物，以使之 >70% (If central venous oxygen saturation (ScvO2) < 70%，red cells transfused until hematocrit 30%。If ScvO2 still < 70%，inotropic agents given to goal of > 70%) 假如達到預計目標，可以讓病人住院治療。如果沒有，就要重複上述步驟(If goals achieved，patient admitted to hospital。If not，above repeated)

(1) 液體復甦：
　　重症感染和感染性休克時液體復甦採用膠體或晶體溶液一直存在著爭議。臨床薈萃(meta)分析顯示，儘管晶體液復甦對感染患者和外科術後患者所需要的液體量明顯高於膠體液，但膠體液和晶體液復甦對肺水腫發生率、住院時間和28天病死率無明顯差異。2004年澳大利亞和新西蘭完成地生理鹽水和白蛋白容量復甦的評估研究（SAFE study）也得到了上述相同的結論。可見，白蛋白容量復甦並不明顯優於生理鹽水。與白蛋白相比，分子量大的人工膠體溶液在血管內滯留時間長，擴張容量效果可能優於白蛋白，但目前尚缺乏人工膠體液與白蛋白或晶體液比較的大規模臨床研究。

　　至於進行液體復甦時應該以什麼速度進行液體復甦呢？現多主張行快速補液試驗，即在 30 分鐘內輸入 500 ～ 1000ml 晶體液或 300 ～ 500ml 膠體液，同時根據患者反應性（血壓升高和尿量增加）和耐受性（血管內容量負荷過多）來決定是否再次給予快速補液試驗。機械呼吸機通氣和負高壓的患者，可以將 CVP 在 12 ～ 15mmHg 作為復甦目標。若液體復甦後 CVP 達 8 ～ 12mmHg ，而 ScvO2 與 SvO2 仍未達到 70 ％，需輸注濃縮紅血球，以使 Hct 達到 30 ％以上。達到之後， SvO2 仍低於 70 ％，可輸 Dobutamine（最大劑量至每分鐘 20ug/kg）以達到復甦目標。

(2) 血管活性藥物的應用
　　EGDT一般指液體復甦，但臨床上對感染性休克患者僅進行容量復甦達標者卻很少。當感染性休克出現威脅生命的低血壓時，在積極的液體復甦的同時，往往需要早期應用血管活性藥物，以維持重要臟器的灌注。因此，EGDT往往伴隨著血管活性藥物的應用，基於血管活性藥物的目的是改善器官組織灌注，對血管活性藥物療效的評價，應更多地關注器官灌注。去甲腎上腺素(Norepinephrine)和多巴胺(Dopamine)均可作為全身性感染低血壓的一線用藥；Norepinephrine通過收縮血管來提高MAP，與Dopamine相比，它不增加每搏輸出量(cardiac output)。對於感染性休克頑固性低血壓，Norepinephrine比Dopamine更有效；而對於伴有心臟收縮功能障礙者，Dobutamine更為有效。研究顯示，在感染性休克患者應用Norepinephrine或Norepinephrine+Dobutamine較單純應用Dopamine短期內提升血壓迅速，改善預後佳；重症感染和感染性休克患者應用Epinephrine後，可導致全身性缺血缺氧加重，應避免作為一線的血管活性藥物使用；然而在心臟術後患者存在嚴重低心輸出量時，可單獨使用或與其他血管活性藥物合併使用。現有的臨床研究大多支持在兒茶酚胺類血管活性藥物在使用的基礎上需加上小劑量血管加壓素，以補充感染性休克時“血管加壓素相對不足”；由於血管加壓素使部分患者心率減慢、心輸出量降低，故應慎用於心源性休克或低血容量休克患者。某前瞻隨機雙盲對照試驗顯示，Norepinephrine對感染性休克患者的腎臟功能具有保護作用，同時Duke等研究表明，Dobutamine對為重症患者的腎臟功能也具有保護作用；小劑量Dopamine並無腎臟保護作用，不應常規應用；Bersten以正常綿羊和腹腔感染綿羊為研究物件，發現Epinephrine可加重腎臟功能損害。 　　在過去幾年裡，臨床指南和多項綜合治療的出現，對感染性休克有了一定的認識。但在休克復甦過程中，對於晶體或膠體的選擇以及血管活性藥物的最佳使用時機、劑量等仍缺乏大規模臨床研究，此領域值得我們去探討。

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