對絲裂原活化蛋白激酶重要生理意義認識

　　絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)是低等原核細胞及哺乳動物的細胞內廣泛存在的一類絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶。MAPKs信號傳導通路是一種三級激酶之級聯傳遞信號過程。它在自身免疫系統疾病過程扮演關鍵性角色。 　　自身免疫疾病是由於人體免疫系統敵我不分，本來扮演防禦角色的Tcells，在轉錄因數NF-β過度活化刺激下，產生大量炎症細胞因子，如IL-17、TNF-a或促進B cells產生自身抗體，轉而攻擊自身組織與器官所造成的結果。到目前為止，自身免疫疾病尚未能獲得控制。近年來，國家衛生研究院與台中榮總合作，研究發現“酵素蛋白激酶”在人體免疫系統扮演關鍵性角色---酵素蛋白激酶過度活化，可能導致自身免疫疾病；若能適當調控，就能抑制疾病發作。

　　國衛院免疫醫學中心博士後研究員莊懷佳以SLE疾病為例，發現SLE患者的Tcells內絲裂原活化蛋白激酶MAP4K3/GLK表達明顯增加，且與疾病嚴重性高度相關。他們在小鼠動物實驗中發現，MAP4K3／GLK會與PKC結合，活化PKC後，可引發細胞內轉錄因子NF-β活化，進而促進T cells之活化；若剔除MAP4K3／GLK後，其免疫炎症反可獲得抑制。這項研究成果首次揭露，並且在自然雜誌與免疫學期刊發表結果。所以，有朝一日，只要研發出抑制MAP4K3／GLK標靶藥物，就能治療自身免疫疾病，以造福自身免疫疾病患者。 　　絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)是低等原核細胞及哺乳動物的細胞內廣泛存在的一類絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶研究證實，MAPKs信號傳導通路高度保守，是一種三級激酶之級聯傳遞信號過程。目前已發現多條MAPK信號通路，通過相互調控，可將細胞外信號傳導至細胞質及細胞核，調控基因表達、分裂增殖、分化、凋亡、等過程(MAP4K3 is one of the mitogen-activated protein (MAP) kinases: serine/threonine - specific protein kinases that respond to extracellular stimuli (mitogens) and regulate various cellular activities, such as gene expression, mitosis, differentiation, apoptosis)。

　　目前在哺乳類細胞已發現存在三條並行的 MAPKs 信號通路，即絲裂原活化蛋白激酶的 3 個家族成員，包括 ERK、JNK 及 p38。由於過程複雜，我們僅以 ERK 信號通路為代表，簡短闡述其生理生化方面的重要性：
**ERK(Extracellular Signal-regulated Kinase) 信號通路：

　　1986 年由 Sturgill 等人首先報告。研究證實，受體酪氨酸激酶與 G 蛋白偶聯受體部都可啟動 ERK 信號傳導途徑。當受體酪氨酸激酶與細胞膜上的特異受體結合，可使受體形成二聚體，從而啟動 Ras；啟動的 Ras 進一步啟動 Raf-1；Raf-1 可磷酸化 MEK1 ／ MEK2(MAP kinase/ERK kinase) ，從而啟動 MEKs；MEKs 可以使絲／蘇氨酸和酪氨酸磷酸化，進一步啟動 ERK1 和 ERK2。ERKs 受絲裂原刺激後可進入細胞核，再去磷酸化核內轉錄因子如 c-fos 、 c-Jun 、 Elk-1 、 c-myc 和 ATF2 ，參與細胞增殖與分化的調控。另外， ERK 也可磷酸化本通路的上游蛋白 NGF 受體、SOS、Raf-1、MEK 等，進行自身的負反饋調節。此外，ERKs 可磷酸化細胞骨架中微管相關蛋白 ( 如 MAP-1、MAP-2 和 MAP-4) ，參與細胞骨架的重分佈。

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