認識NADPH與慢性肉芽腫病的關係

　　慢性肉芽腫病 (chronic granulomatous disease ，CGD) 是少見的 原發性吞噬細胞免疫缺陷病 ( phagocyte immuno-dificiency disease) 。可分為 X 連鎖隱性遺傳 ( recessive inheritance CGD) （X-CGD）和常染色體隱性遺傳 CGD 。其中，以 X-CGD 多見，約占 60%~65% 。
　　CGD 指吞噬細胞 ( phagocyte) 殺菌功能減弱， 導致慢性化膿性感染( pyogenic infection) ， 形成肉芽腫，尤見於淋巴結、肝、肺和胃腸道。 　　當細菌等異物進入身體時最初的防禦機制是非特異性免疫(non-specific immunity)。在正常情況下，吞噬細胞受到生理刺激發生吞噬作用後，細胞內的 NADPH (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) 氧化酶複合物可將電子從 NADPH 轉移至分子氧，從而快速地產生超氧陰離子（ O ‧ ）而發生 “ Respiratory Burst ”。CGD 患兒存在著 NADPH 氧化酶的某些成分缺失或減少，不能有效地產生具有殺菌活性的超氧陰離子及其代謝產物，如 peroxid 、OH - 和hypochlorous acid 等，從而 吞噬細胞無法產生“ Respiratory Burst ”。
【註1】
　　NADPH 氧化酶的結構可分為膜結合成分和細胞質成分。膜結合成分 ( 即 cytochrome b558) 含兩個亞單位，分別為α亞單位 p22- 吞噬細胞氧化酶(phagocyte oxidase) ，即 p22-phox 和β亞單位 gp91-phox ；細胞質成分包括了 p47-phox 、 p67-phox 、 p40-phox 和小 G 蛋白 rac 。
　　目前，尚未闡明每個氧化酶亞單位的具體功能，但一般認為超氧化物的產生需要 gp91-phox 、 p22-phox 、 47-phox 和 p-67phox 的參與，因為這些蛋白中的任何一種缺陷都可導致 CGD 。 　　常於出生後 6 個月內發病；以反復全身各個部位的致命性細菌或真菌感染為突出表現， 病原菌以 staphylococci 、 colibacillus 、 Serratia and mould 常見，特別是 aspergillus 感染，導致化膿性淋巴結炎 ( Suppurative lymphadenitis) 、鼻炎 ( rhinitis) 、鼻竇炎 ( nasosinusitis) 以及心包、肺、肝、神經系統等化膿性炎症；過度的炎症反應後逐漸形成肉芽腫，導致腸炎、生殖道阻塞和傷口長期不愈等。常伴有發熱、乏力、食慾差、精神不振等表現。輕者也可在青少年或成年後發病。

1. 實驗室檢查：
   (1) 血液常規 ：WBC 、Neutrophilic granulocyte 、Monocyte 、Plasmocyte 皆增高； RBC 、Hb 及 platelet 正常。
   (2) WBC 與 Staphylococcus aureus 的孵育實驗：正常 WBC 培養 1 hr 後 WBC 內 Staphylococcus aureus 僅剩 10% ，而患者則有 80% Staphylococcus aureus 未被消滅，此說明中性顆粒白血球的殺菌有缺陷。
   (3) 四唑氮藍試驗 ( Nitroblue tetrazolium test，NBT) 是確診的重要檢查，提示吞噬細胞功能降低。
   (4) 中性顆粒白血球的細胞膜和細胞質顆粒游離細胞氧化酶活性試驗：用已知的 p47-phox 或 p67-phox 缺陷的細胞質顆粒對游離細胞系統進行免疫印跡分析或補償研究，以確定哪種組分有缺陷。
   (5) 免疫球蛋白：γ - 球蛋白增高。
2. 其它輔助檢查：
   (1) 根據臨床表現、理學檢查等結果，選擇加做EKG、超音波、X-ray、以及其他生化檢查等。

　　根據嬰幼兒反復發生皮膚臟器化膿性感染，伴肝脾腫大者，顆粒性白血球增多，NBT 功能降低，即可確診。髓細胞 cDNA 或基因組 DNA 分子遺傳學分析，可協助診斷及分型並可確定突變部位。另外，可從胎兒絨毛膜或羊水細胞提取 DNA 做產前診斷，如缺乏上述手段可用 NBT 和取胎盤血分析。 　　本病主要與反復感染伴肝脾腫大者相鑒別，應做 NBT 試驗篩查白血球功能 。同時應與下述疾病鑒別：

1. G-6-PD 缺乏症：它不能為亞甲藍糾正，可和 CGD 區別。患者白血球 G-6-PD 活性也降低，一般為正常的 80% 左右，這種病人容易發生溶血性貧血及反復感染。由於酶缺乏，白血球中測不到單磷酸己糖 ( hexose monophosphate) 旁路的代謝活動 。
2. 白血球谷胱苷肽過氧化酶缺乏症，病情較CGD輕。
3. 家族脂色素組織細胞增生症 ：起病晚，僅女性發病，其顆粒性白血球缺陷與 CGD 相似。

　　本病尚未能治癒， 重點在預防和治療感染。一旦發生感染，應用廣譜抗生素，以 Dicloxacillin 、頭孢菌素第三代和 Rifampicin 更有效。近來發現 Sulfafurazole(SIZ) 能促進吞噬細胞的殺菌能力，IL- α 也可增強中性粒白血球殺菌能力。此外，輸注白血球及骨髓移植對此病有益。G-CSF 可減少感染或縮短病程。adrenal cortex hormone 不宜使用，因它可加重中性顆粒性白血球功能缺陷。患兒多在 7 歲前死亡，女性預後好。
預防主要措施是避免近親結婚，有家族史的孕婦，可早期給予干預措施。

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