藥理學-膽鹼受體激動藥

重點掌握Pilocarpine以及Neostigmine 2個藥物，並且急性中毒的機制、表現及治療，everybody，follow me, wake up and work hard!

　　膽鹼受體激動藥 Acetylcholine receptor agonist 可激動膽鹼受體，產生與乙醯膽鹼類似的作用，分為 M 及 N 膽鹼受體激動劑，下表方便各位記憶。

M 膽鹼受體激動藥	1. 膽鹼酯類： Acetylcholine 2. 生物鹼類： Pilocarpine
N 膽鹼受體激動藥	nicotine

　　首先，我們先瞭解 Ach 的藥理作用 ，其為膽鹼能神經遞質，性質不穩定，極易被體內 ACH 酶水解，且其作用廣泛，選擇性差，故臨床沒什麼價值；但由於其是內源性神經遞質，分佈比較廣，具有非常重要的生理功能，必須牢記！

心血管系統	舒張血管 小劑量 iv 可由於全身血管擴張導致 BP 短暫下降，並伴有反射性 HR 加快；大劑量 ACH iv 則可見 BP 升高，這是因為藥物促進腎上腺髓質 catecholamines 釋放和交感神經節興奮所致。 減慢心率 負性頻率作用(negative chronotropic effect)， Ach 能使 SA node 舒張期自動除極延緩，使 AP 達到閾值時間延長，導致心率減慢。 減慢 AV node 和 Pukinje fibers 傳導 即負性傳導作用( negative dromotropic effect ) ，可延長 AV node 和 Purkinje fibers 的不應期，使其傳導減慢。 減弱心肌收縮力 (1) 即負性肌力作用( negative inotropic effect ) , 一般認為膽鹼能神經主要分佈於 SA node 、 AVnode 、 Purkinje fibers 和 atrium ，而 ventricles 較少有膽鹼能神經支配。因此 ACH 對 atrium 收縮抑制作用大於 ventricles ，但對心室肌仍有一定抑制作用。 (2) 由於 Vagus N. 末梢與 sympathetic N 末梢緊密相鄰， Vagus N 末梢所釋放的 Ach 可激動 sympathetic N. 末梢突觸前 M receptor ，抑制 sympathetic N 末梢 NA 釋放，使 ventricles 收縮力減弱。 縮短心房不應期 (即為 Vagus N 作用)
胃腸道	可明顯興奮胃腸道，使其收縮頻率、張力增加，胃、腸平滑肌蠕動增加，並可促進胃、腸分泌，可造成噁心、嘔吐、腹痛等症狀。
泌尿道	使泌尿道平滑肌蠕動增加，膀胱逼尿肌收縮，使膀胱 最大自主排空壓力( maximal voluntary voiding pressure )增加，降低膀胱容積，同時膀胱三角區和外括約肌舒張，導致膀胱排空。
其他	Ach 可使淚腺、氣管和支氣管腺體、唾液腺、消化道腺體和汗腺分泌增加。 當 Ach 局部遞延時，可導致瞳孔收縮，調節近視。 Ach 尚可作用於自主神經節和骨 胳 肌的神經肌肉接頭的膽鹼受體，引起交感、副交感神經節興奮，肌肉收縮。 由於Ach 不易進入中樞，故儘管 CNS 有膽鹼受體存在，但外周給藥很少產生中樞作用。

• 直接作用於副交感神經節後纖維(包括支配汗腺的交感神經)支配的效應器官的 mAChR 。
• 藥理作用：
  (1) 眼：縮小瞳孔、降低眼內壓、調節痙攣；
  (2) 腺體分泌(尤其汗腺、唾液腺最明顯)增加；
  (3) 平滑肌收縮；
  (4) 心血管系統：心率↓。
• 臨床應用：青光眼( angle-closure glaucoma )、虹膜炎

常用藥： Neostigmine (新斯的明)和 Physostigmine.( 毒扁豆鹼 )

• 藥理作用：抑制膽鹼酯酶活性， Ach 降解減少，呈現 Ach 的效應。
  (1) 眼睛：縮瞳、降低眼內壓、調節痙攣
  (2) 胃腸道和膀胱：對平滑肌的興奮作用較強，能促進胃、小腸、大腸和結腸的蠕動；
  (3) 興奮骨胳肌最強；
  (4) 心血管系統：心率↓；
• 臨床應用：
  重症肌無力(首選藥是 Neostigmine)、手術後腹部脹氣和尿液致留、青光眼( glaucoma )、解毒治療、 Alzheimers disease 、陣發性室性心動過速。

【註】
Physostigmine 滴眼治療青光眼時壓迫內眥的目的是：避免鼻粘膜吸收引起的中毒。

• 屬於一種難逆性抗膽鹼酯酶藥；
• 中毒機轉：生成磷醯化AchE，使AChE失去水解Ach的能力，導致Ach在體內堆積而產生中毒症狀。
• 中毒症狀：
  1. M 樣症狀

  眼	中毒早期可能不出現，嚴重中毒者大多出現瞳孔縮小。此外，尚可見視物模糊或睫狀肌痙攣所致的眼痛。
  腺體	出現流涎、出汗，嚴重者可見口吐白沫，大汗。
  呼吸系統	支氣管平滑肌收縮和腺體分泌增加，引起呼吸困難，甚至肺水腫。
  胃腸道	胃腸道平滑肌興奮及有機磷酸酯類對胃腸道粘膜的刺激作用，出現噁心、嘔吐、腹痛和腹瀉等症狀。
  泌尿系統	嚴重患者可由膀胱逼尿肌痙攣性收縮而引起小便失禁。
  心血管系統	M 樣作用主要引起心率減慢及血壓下降； 當出現 N 樣症狀時，則血壓有時可升高，故此時心血管作用較為複雜。

  2.N 樣症狀
  (1) 表現為交感和副交感神經節的 N1 受體興奮及骨胳肌運動終板的 N2 受體興奮。
  (2) 神經節興奮在胃腸道、腺體、眼等方面為膽鹼能神經佔優勢，故其結果與 M 樣作用基本相似。
  (3) 在心血管，則以 NA 神經佔優勢，表現為心肌收縮力加強，血壓↑。
  (4) N2 受體激動表現為肌束顫動，常先自小肌肉如眼瞼、顏面和舌肌開始，進而累及全身；嚴重時可因呼吸機麻痹而死亡。
  3. CNS 症狀
  為嚴重中毒時所表現的症狀，是有機磷酸酯類引起腦內乙醯膽鹼水準升高所致，從而影響神經衝動在突觸的傳遞，表現為先興奮、不安、譫語及全身肌肉抽搐，進而轉入抑制，出現昏迷，此時由於延腦血管運動中樞抑制而出現血壓下降及呼吸麻痹而呼吸停止。
• 中毒解救：(1) 迅速消除毒物；(2) 迅速使用解毒藥(阿托品 + 膽鹼酯酶復活藥)
  原因：被抑制的膽鹼酯酶很快“老化”。

常用藥： Pralidoxime iodide[ PAM ] 、 pralidoxime chloride

• 作用
  1. 復活膽鹼酯酶
  　磷醯化膽鹼酯酶+PAM →複合物→磷醯化 PAM + 膽鹼酯酶
  2. PAM + 遊離有機磷酸酯類 → 磷醯化 PAM
• 作用特點：
  能迅速制止肌肉震顫(恢復膽鹼酯酶的活性在神經肌肉接頭處最明顯)，對體內積聚的 Ach 無對抗作用，對樂果 (Dimethoate ， 是一種有機磷殺蟲劑 ) 中毒無效。

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