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內科-遺傳性球形RBC症,臨床醫學教室

遺傳性球形RBC症或遺傳性球形RBC增多症是由調控RBC細胞膜蛋白基因異常引起的遺傳性疾病。大多數是體染色體顯性遺傳。臨床上以貧血、黃疸、脾臟腫大、球形RBC增多和RBC滲透性增高、慢性貧血伴溶血反復急性發作為主要特徵。脾切除能顯著改善臨床症狀。

遺傳性球形RBC症(Herditary spherocytosis，HS)的發病率全球為20~30/10萬人，以具有北歐血統的人盛行率最高，為1/5000。病因明確，是由調控RBC細胞膜蛋白基因異常引起的遺傳性疾病(genetic disease)。本病大多數是體染色體顯性遺傳(autosomal dominant inheritance)，少數為體染色體隱形遺傳(autosome recessive inheritance)，但後者較前者更加嚴重；兩性均可患病，偶爾無陽性家族史，可能是基因突變(genetic mutation)所致。

HS是先天性RBC細胞膜骨架蛋白異常引起的溶血性疾病。患者RBC變成圓球形，這種細胞體積變大，變形能力差，當血液流經脾臟時，RBC不能通過細小的血管，於是滯留在脾臟，進而被破壞，結果造成溶血及貧血。所以，臨床上主要是以貧血(anemia)、黃疸(jaundice)、脾臟腫大(splenomegaly)、血液中球形RBC增多和RBC滲透性增高，病程呈慢性貧血經過，並伴有溶血反復急性發作，脾切除能顯著改善臨床症狀為主要特徵。

溶血的主要原因是多種調控RBC細胞膜蛋白基因點突變，導致RBC細胞膜骨架蛋白的質或量異常所致。基因點可能是在靠近8號或者10號染色體的短臂。

HS分子遺傳學異常主要包括Ankyrin及Spectrin缺乏、帶3蛋白和4.1蛋白缺乏，其中以Ankyrin和Spectrin一起缺乏最常見。此二者缺乏，使RBC表面積與體積比值下降，曝露在循環之剪力時，膜穩定性降低而破碎。

起病年齡：任何年齡均可發病，多見於幼兒或兒童期，重者見於新生兒或者嬰兒期。
有顯著特異性，起病年齡和病情輕重差異很大，從無症狀到危及生命的貧血。依據臨床表現，可將HS分為四型：無症狀攜帶者、輕型HS、典型HS、重型HS。

1. Anemia、Jaundice以及Splenomegaly：隨年齡增大，三種表現逐漸明顯。
   
2. 再生障礙性貧血危象(Aplastic crisis)：進行性貧血，全血減少，較少見，但症狀重，可以危及生命，主要由微小病毒B19感染導致，常呈自限性。
   
3. 黃疸可因感染或者情緒緊張而加劇，輕者可以自行緩解，重者可以發生“溶血危象”。黃疸逐漸加劇而導致重度黃疸。
   
4. 溶血危象(Hemolytic crisis)：勞累、急性感染或受涼等因素可以誘發急性溶血，發生“溶血危象”，黃疸加劇、進行性貧血、寒戰、高熱、肝脾腫大等。多數與吞噬細胞功能一時性增強有關，常呈自限性。
   
5. 膽石症(Cholelithiasis)：10歲以下的發生率大概為5%，年長者達75%，嚴重患者可併發陣發性膽絞痛和阻塞性黃疸。
6. 少數患兒可以發生下肢復發性潰瘍，這可能與RBC變形性降低、局部血流瘀滯有關。

血象	輕、中度或重度貧血均可發生，也可無貧血。 MCV和MCH多正常，MCHC增高。reticular RBC增高，約為5%~20%。 “再生障礙性貧血危象：進行性貧血，全血球減少，雖較少見，但症狀重，可以危及生命，主要由微小病毒B19感染導致，常呈自限性。 溶血危象”時，全血球減少，reticular RBC下降或者消失。
RBC形態	血塗片見小球形RBC，一般約占RBC的20~30%，也有占1~2%。 小球形RBC僅限於成熟RBC，有核RBC和reticular RBC形態正常。 重型HS的血塗片除可以見到大量小球形RBC外，還可以見到許多棘狀RBC。
骨髓象	RBC系統增生極度活躍，以中晚幼稚RBC明顯。
RBC滲透 脆性試驗	球形血球在低滲鹽水中的脆性增高，比正常RBC容易發生溶血。 RBC球形程度定量判斷的有效方法。
酸化甘油 溶解試驗 （AGLT50）	正常人RBC的AGLT50約為30min，重症HS患者可在150sec內。陽性率達到100%，用於篩查及診斷。
RBC細胞膜 蛋白 定性分析	採用SDS-PAGE分析膜蛋白，80%以上的患者可發現異常。
RBC自身 溶血試驗	(48h)溶血＞5%，溶血可被葡萄糖或ATP糾正。
其他	RBC滾動試驗；  RBC膜蛋白定量測定； 分子生物學技術：採用RFLP或VNTR可確定本病和某個基因的相關性； 用單鏈構象多態性分析、PCR結合核苷酸測序等可檢出膜蛋白基因的突變點。 可見血清IBIL升高，HDL升高，但Coombs test陰性。

1. 脾切除或大部分脾栓塞：脾切除是治療本病的最有效的辦法，年幼兒因為免疫功能尚未完善，手術後容易患爆發性感染，因此小兒手術應在5歲以後。近年來，部分脾動脈栓塞術(splenic artery embolization)可以減輕免疫功能的下降，近期療效良好，遠期療效有待進一步觀察。
2. 輸RBC---Hb<70g/L時，應適當輸入RBC，以改善貧血；如發生溶血危象，應予補充液體、輸RBC和控制感染；發生再生障礙性貧血危象時應輸RBC，必要時輸血小板。
   
3. 膽囊結石應於脾臟切除前明確診斷或手術時探查，與脾臟一起切除。
   
4. 本疾病在溶血過程中，對Folic Acid的需要量增加，應注意補充。
   
5. 新生兒期發病者，主要針對高膽紅素血症(hyperbilirubinemia)進行治療。

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