認識Prader-Willi症候群

　　染色體疾病(chromosomal disorder)種類非常多，但是新生兒常染色體(autosomal inheritance)疾病有共同特徵：即手、面部畸形(face malformation)和明顯肌張力低下(muscle hypotone)。因此，對於有肌張力低下的新生兒，伴有面部、手部畸形，都必須做染色體檢查。本次我們主要討論的是“普拉得威利症候群”(Prader-Willi syndrome，PWS)。

　　Prader-Willi syndrome，又稱為Prader-Labhar-Willi syndrome，是罕見的一種染色體遺傳疾病(rare genetic disorder)，臨床特徵是低下的肌張力、性腺功能減退(hypogonadism)、輕~中度智慧障礙(mental retardation)、身材矮小(short stature)、肥胖(obesity)等。發病率1/10000~1/25000。

　　目前已知發病肇因於第15號染色體上的一段編碼小核內核糖核蛋白(SNRPN)基因缺陷所致，這個片段上的基因以一種印跡(Imprinting)的遺傳機轉被調控著，因此：

70%患兒的缺陷基因是由父親的第15(q11—13)號染色體長臂缺失或不表達所致[seven genes on chromosome 15 (q 11-13) are deleted or unexpressed (chromosome 15q partial deletion) on the paternal chromosome]； 25%患兒的兩條15號缺陷染色體來自於母方，造成天使人症候群(Angelmans syndrome)； 5%患兒是帶有基因印記缺陷(imprinting mutation)；

　　各時期的臨床表現有許多特徵，包括：

1. 出生時：通常臀位或剖腹產生出(Often breech or caesarean births)、昏睡(Lethargy)、肌張力低下(Hypotonia)，由於肌肉張力欠佳影響吸吮反射，導致餵養困難(Feeding difficulties due to poor muscle tone affecting sucking reflex)。
2. 嬰幼兒期：生長遲滯(Failure to thrive，continued feeding difficulties)、智能延遲(intellectual delay)、嗜睡(Excessive sleeping)、斜視(Strabismus)、脊椎側灣(Scoliosis) 。
3. 童年期：語言發展延遲(Speech delay)、身體協調性差(Poor physical coordination)、貪吃與食慾變佳(Hyperphagia)，血中高葛洛林水準(high ghrelin levels)、體重過重(Excessive weight gain)、睡眠障礙(Sleep disorders)、脊椎側灣(Scoliosis)。
4. 青春期：青春期延遲(Delayed puberty)、身材矮小(Short stature)、肥胖(Obesity)
5. 成年期：不孕(Infertility)、性腺機能減退(Hypogonadism)、陰毛稀少(Sparse pubic hair)、肥胖(Obesity)、肌張力低下Hypotonia、智慧與學習能力低下(Learning disabilities)、糖尿病傾向(Prone to DM)。

   【註】

   1992年Curfs和Frym兩位學者總結PWS中不同的學習障礙(learning disability)程度，結果如下： IQ >85 5% average to low average intelligence IQ 70~ 85 27% borderline intellectual functioning IQ 50~70 39% mild intellectual disability IQ 35~50 27% moderate intellectual disability IQ 20~35 1% severe intellectual disability IQ < 20 <1% profound intellectual disability

　　另外，PWS 有許多外型特徵跟 Down syndrome 很像，二者必須注意區別。PWS 常表現為額頭窄(High & narrow forehead)、突出的鼻樑(Prominent nasal bridge)、眼裂呈杏仁形(Almond-shaped eyes with thin & down-turned lids)、小手和小腳與纖細手指(Small hands and feet with tapering of fingers)、皮膚薄容易碰傷(Soft skin, which is easily bruised)、生殖器發育不全(Lack of complete sexual development)、運動發展遲緩(Delayed motor development)、中樞性肥胖(Excess fat, especially in the central portion of the body)等。

　　下面是Prader-Willi Syndrome診斷歸納：

主要診斷標準	新生兒、嬰兒期出現低肌張力，伴有吸允能力(sucking reflex)差 長期餵養困難導致生長發育遲緩 大部分男患兒有Crytochoridism，所有患兒性腺功能皆低下 2~6歲間，食慾過盛(extreme and insatiable appetite)，體重突然猛增，導致中樞性肥胖 特殊面容：雙額徑小，杏仁狀眼裂 發育延遲，輕~中度智慧低下，有學習障礙
次要診斷標準	胎動減少(Reduced fetal movement)、不正常胎位(Frequent abnormal fetal position)、羊水增多(excessive amniotic fluid) 嬰兒期比正常嬰兒來的嗜睡，隨著年齡增長有所改善 典型行為問題：易怒、倔強、刻板、偷竊、強迫行為、撒謊等 睡眠不安穩或有Obstructive Sleep Apnea 青春期身材矮(Short status) 其他：皮膚瘙癢；色素沉著不足導致皮膚白及髮色較淡；說話不清晰；唾液粘稠；斜視；小手小腳
支持性診斷證據	痛閾高 骨質疏鬆 脊柱側彎(Scoliosis) 腎上腺功能(雄激素功能)提前出現 嘔吐減少 擁有不尋常的拼板能力(strong in visual organization and perception, including reading and vocabulary, but their spoken language is generally poorer than their comprehension. A marked skill in completing jigsaw puzzles) 神經肌肉檢查(肌肉切片、肌電圖、神經傳導速度)正常

【註1】	主要診斷標準每項 1 分，次要標準每項 0.5 分。
【註2】	3歲以下得5分(其中至少4分必須是主要診斷標準)才可診斷此病；3歲以上，需得8分(其中至少5分是主要診斷項目)才可以確診。

　　甲基聚合酶連鎖反應作為第一線分子診斷的工具，用以判定PWS 可靠性達100%，又以螢光原位雜交做基因缺失與否的判定，檢查15號染色體長臂微小(deletion of 15q11-13)。
　　(1) 70%患者為父系15號染色體異常。
　　(2) 25%患者為15號染色體母系雙倍體，缺少父系15號染色體。
　　(3) 5%患者為15號染色體長臂重組。 　　該病沒有特異性治療(no cure)，控制肥胖必須注意控制飲食。
　　對症處理：如無肥胖併發症(如糖尿病或肺通氣不良)，可考慮用睾丸酮替代治療(testosterone replacement)。激素替代療法(hormone replacement therapy)可以減輕症狀(lessen the conditions symptoms)，如補充生長激素，可以增加肌肉張力，減輕體重(GH supports linear growth and increased muscle mass, and may lessen food preoccupation and weight gain)。
　　復健治療：可以改善肌肉張力及語言能力等(Improve muscle tone and speech) Q：臨床上，Prader-Willi 症候群及 Angelman 症候群是不一樣的疾病，但是檢驗時發現兩個不同診斷的病人卻有相同的 15 號染色體微小缺損。最有可能是什麼原因？

A：Prader-Willi 症候群患者之缺損染色體是遺傳自父親；Angelman 症候群患者之缺損染色體是遺傳自母親。

 

Prader-Willi症候群、染色體疾病、打噴嚏、普拉得威利症候群、核內核糖核蛋白、新生兒、肌張力低下、畸形、臨床醫學資訊館