認識藥物性肝損害

　　肝損害一般定義指ALT >正常數值上限的3倍以上，ALP>正常數值上限的2倍以上，或total bilirubin>正常數值上限的3倍以上。藥物引發的肝毒性是多種機理所造成的。 　　根據統計，發生黃疸病患中，有5-30%是由於藥物造成，其中又有超過一半以上為此而發生急性肝衰竭，死亡率極高。因此，服藥當中若有出現黃疸，必須注意觀察是否出現藥物不良反應所致的肝損害。 　　藥物導致肝損害的因素包括：

1. 基因變異：使細胞色素(cytochrome)P450改變，造成毒性物質的生成；
2. 多種藥物合併使用引起藥物交互作用；
3. 因某些受質(substrates)缺乏，使一些藥物無法代謝。

【註】肝臟代謝可分為phase 1 及phase 2 兩種反應。

phase 1 反應	phase 2 反應
主要由 cytochrome P450 enzymes 主導	Conjugation pathways 主導
進行 oxidation、reduction、hydrolysis、hydration、dehalogenation	進行 glucuronization、sulfation、glutathione conjugation、acetylation、amino acid conjugation、methylation，使藥物變為親水性，然後再由腎臟或膽汁排出體外

　　藥物引發的肝毒性佔藥物不良反應事件的3~10%。有關藥物引起的肝損害，可分為直接藥物毒性作用及藥物過敏兩種。肝損害一般定義指ALT >正常數值上限的3倍以上，ALP>正常數值上限的2倍以上，或total bilirubin>正常數值上限的3倍以上。肝損害更一步分為肝細胞(hepatocellular)與膽汁鬱積性(cholestatic)，前者由ALT 數值來評估，後者由ALP 數值來評估。

　　藥物不良反應大致可區分為兩種類型，即type A與Type B。

Type A	Type B
可預期的	不可預期的
數天至數星期	最長則可能是數月甚至數年之久
直接的藥物毒性所致，且與藥物投予的劑量有關	與特異體質有關，與投予的劑量無關。誘發時間快速，約 1~5 天，伴隨發燒、紅疹，發生率 1/1,000~1/100,000
acetaminophen、salicylates、tetracylcline、methotrexate	chlorpromazine、halothane、isoniazid

1. 藥物可破壞肝細胞膜上multidrug-resistance-associated protein 3 (MRP3)有關的運輸幫浦，使得Bilirubin無法分泌，造成膽汁鬱積。
2. 細胞內鈣離子失衡，導致肝細胞表面的actin fibril分解，細胞膜遭到破壞。
3. Cytochrome P-450與藥物共價結合，引發antibody-mediated cytotoxicity或direct cytolytic T-cell response等反應。
4. 肝細胞產生TNF-α及proinflammatory cytokines，激發apoptosis之細胞毒殺作用。
5. 藥物與酵素結合後，在肝細胞內被包覆成一濾泡，被T細胞當成target immunogens而分解。
6. 當藥物損害mitochrondria時，會影響ATP生成，干擾脂肪酸氧化，造成無氧代謝與乳酸性酸中毒，也可引起脂肪型肝炎(Steatohepatitis)。

藥物名稱		不良反應
Acetaminophen	劑量增加	肝細胞壞死、細胞凋亡
Cocaine, phencyclidine	劑量增加	肝缺血性壞死
Cyclophosphamide	劑量增加	肝細胞壞死
Cyclosporin	劑量增加	膽汁鬱積性損傷 (cholestatic injury)
Amiodarone	劑量累積	脂肪型肝炎 (Steatohepatitis)
Bromfenac	劑量累積	肝細胞壞死

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