神經管缺損的秘密

　　神經管缺損是致畸因素作用於胚胎早期階段，導致神經管關閉缺陷，引起圍產兒死亡或新生兒不同程度的神經系統疾病，如無腦兒、脊柱裂。對NTDs進行產前診斷並適時終止妊娠是預防NTDs患兒出生的有效措施。對曾生育過NTDs患兒的母親、有營養不良、腸道吸收不良、胃分流術後、服用葉酸拮抗劑的婦女，應在受孕前或至少在受孕後4週內給予小劑量葉酸及多種維生素治療來預防。 　　神經管缺損 (neural tube defects，NTDs) 由綜合因素所致，致畸因素作用於胚胎早期階段，導致神經管關閉缺陷，其特徵是腦組織或脊髓與外界環境相通，暴露的神經組織變性，腦組織或脊神經局部嚴重破壞與損傷，引起圍產兒死亡或新生兒不同程度的神經系統疾病。 NTDs 可分為兩大類，一是無腦兒（包括顱脊柱裂），二是脊柱裂（腦脊膜膨出 ( myelomenigocele) 、脊髓突出和腦膨出）。約80%NTDs者伴有腦積水 ( hydrocephalus) 。 　　NTDs 是最常見的先天性畸形之一，其圍產兒死亡率僅次於先天性心臟畸形。根據統計，一年中以秋冬季為 NTD 發病高峰季節。
　　NTDs 是多種因素共同作用的結果，近 10 多年的研究顯示，母體基因或非基因因素 ( 如營養狀態 ) 對胎兒的影響都會造成 NTDs 的危險性。有報導指出，在已生過一胎 NTDs 者，其再發風險為 5% ，生過二胎有 NTDs 為 10% ，三胎者為 15%~20% ，因此，認為 NTDs 的發病可能與遺傳因素有關。NTDs 的發生還與種族、社會因素有關，調查指出，在西班牙，無腦兒與脊柱裂發生率較高。目前尚無明確報導 NTDs 有性別上的差異。 　　在人胚胎早期， CNS 為頭尾兩端各有一孔的神經管，在受孕後 30 天左右，這一原始結構發育成為一封閉的管狀系統，NTDs 即形成於這一時期，前神經孔於胚胎第 24 天左右閉合，如不閉合，則形成無腦兒畸形；後神經孔於胚胎第 28 天左右閉合，如不閉合，則形成脊柱裂畸形。
　　有學者認為，NTDs 可能是基因突變所致。目前通過小鼠模型研究指出，NTDs 可能與血小板源性生長因子α受體 (PDGFRA) 基因啟動子、神經細胞粘附分子 -1(NCAM-1) 、葉酸粘合蛋白 -1(Folbp-1) 等變異或 Cx43 基因、 Pax3 基因表達異常有關。也有部分研究集中在探索同型半胱氨酸 (Hcys) 、 5,10- 亞甲基四氫葉酸 (MTHFR) 、葉酸代謝異常與 NTDs 的關係，該一系列研究指出，MTHFR 基因突變可導致 MTHFR 酶活性降低，引起血 Hcy 水平升高；生育出神經管畸形患兒的母親血漿 Hcy 濃度升高，而Hcy 具有胚胎毒性作用，所以有可能誘發神經管畸形的發生。
　　然而，大多數學者認為 NTDs 是遺傳和環境相互作用所致。妊娠時，母體葉酸缺乏，與 NTDs 發生有直接關係。孕婦體重的變化亦會影響 NTDs 發生，孕早期婦女如體重下降 2~14kg ，提高了 NTDs 發生的危險性，同時母體肥胖亦是 NTDs 的危險因子之一。因此，學者認為，補充葉酸的同時必須注意控制母體體重。其他可能導致 NTDs 的危險因素尚有孕早期吸煙史、抗癲癇藥物的使用、發燒或患發燒性疾病等、曾發生自發性流產或 TORCH 感染後的婦女，當妊娠時發生 NTDs 危險性增加。
【註1】TORCH: T 即 Toxoplasma gondii(Toxo 弓形蟲 ) ； O 即其他病原微生物； R 即 Rubella virus( 風疹病毒 ) ； C 即 Cytomegalovirus(CMV 巨細胞病毒 ) ； H 即 Herpes simplex virus ， (HSV 單純皰疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型 ) 。
【註2】TORCH 感染可以引起胎儿早、中、晚期器官缺陷包括以下各項：

	T	( 其他病毒 ) O	R	C	H
早期	水腦症、腦軟化灶、畸胎、流產	IQ 低、癲癇	耳聾、白內障、神經系統疾病、 PDA	小頭、IQ 低	小頭、心臟病、流產
中期	脈絡膜視網膜炎			脈絡膜視網膜炎	早產、腦軟化灶
晚期	運動障礙、精神障礙、 IQ 低	死胎	IQ 低、新生兒風疹症	新生兒 CMV 肝炎、肝脾腫大	新生兒感染四肢異常

一、無腦兒
顱骨與腦組織缺失，偶見腦組織殘跡，常伴腎上腺發育不良或羊水過多。無腦兒外觀顱骨缺失、雙眼暴突、頸短，約 75% 在產程中死亡，其他則於產後數小時或數日死亡。孕婦腹部檢查胎兒多為臀位或顏面位，胎頭偏小，若為頭先露時，陰道檢查可能觸及凹凸不平的顱底部；超音波提示顱骨不顯像，腹部 X-ray 攝影見無顱骨的胎頭；血清 AFP 升高。

二、脊柱裂(spina bifida)
部分椎管未完全閉合，其缺損多在後側；隱形脊柱裂 ( spina bifida occulta) 即腰骶部脊椎管缺損，表面有皮膚覆蓋，脊髓和脊神經正常，無神經症狀；如椎骨缺損致脊髓、脊膜突出，表面皮膚包裹呈囊狀，稱脊髓脊膜膨出，常有神經症狀。於中孕期間檢測孕婦血清 AFP 升高，超音波檢查可發現部分脊柱兩行強回聲的間距變寬，脊柱短小、不連續、不規則或有不規則囊性物膨出。 對於曾生育過 NTDs 患兒的母親、受孕期曾服用過抗癲癇藥或葉酸拮抗劑及與毒性理化因素接觸史、過多熱暴露史的高危孕婦，應進行 NTDs 的產前診斷。
一、血清甲胎蛋白(AFP)檢測
適用於開放性神經管缺損的監測和診斷。 監測的最佳時間是16~18 孕週時。血清 AFP 高低與孕齡、母體體重、種族、胰島素依賴性糖尿病和多胎妊娠有關。因此，解釋血清 AFP 結果是需考慮以上因素。當血清 AFP 初檢結果升高時，應進行兩次連續的檢測（採樣時間間隔 1 星期以上），再進行進一步的診斷檢查。

二、羊水AFP檢測
在16~22 孕週時進行羊水 AFP 分析是進一步明確診斷胎兒NTDs 的重要手段。由於羊水 AFP 可因羊水被胎血污染、胎兒患有臍膨出等其他畸形而出現假陽性，所以需進行排查，目前最可靠和最特異的方法是檢測羊水乙醯膽鹼酯酶(Acetylcholinesterase，AchE) 。同時進行羊水 AFP、AchE 測定對無血污染的標本可檢測出 96% 的開放性脊柱裂。因此，AchE 分析是針對羊水 AFP 陽性結果必須做的確認試驗。

三、超音波檢查
是鑒別神經系統發育畸形的有效方法，可用來進行 NTDs 的程度評估與定位診斷。一般認為妊娠 16~18 孕週開始即可對 NTDs 進行詳細的超音波診斷，無腦兒常在妊娠 12 孕週時確診。也可用 MRI 。 　　對 NTDs 進行產前診斷並適時終止妊娠是預防 NTDs 患兒出生的有效措施。因目前尚無對 NTDs 胎兒進行宮內治療成功的報導，故孕前進行 NTDs 的預防則被認為是首要的預防措施。對曾生育過 NTDs 患兒的母親、有營養不良、腸道吸收不良、胃分流術後、服用葉酸拮抗劑的婦女，應在 受孕前或至少在受孕後 4 週內給予小劑量葉酸及多種維生素治療來預防。

神經管缺損、腦積水、終止妊娠、基因突變、胚胎毒性、神經管畸形、葉酸缺乏、維生素