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認識瓜氨酸血症

　　瓜胺酸血症屬於體染色體隱性遺傳尿素循環代謝異常性疾病(autosomal recessive urea cycle disorder)，原因是精胺丁二酸合成酶基因突變，導致瓜胺酸(Citrulline)無法代謝所引起的臨床病症。 　　延續鳥氨酸循環(即尿素循環)一文，接下來我們談一談鳥氨酸循環中精胺丁二酸合成酶的異常所引起之瓜胺酸血症(Citrullinemia)。鳥氨酸循環大致包括四步驟：鳥氨酸與氨、CO2結合，形成瓜氨酸；瓜氨酸與氨結合，形成精氨酸；精氨酸水解，產生尿素及鳥氨酸；鳥氨酸參與第二輪循環。具體細節請各位回去複習。 　　瓜胺酸血症(Citrullinemia)屬於體染色體隱性遺傳病，歸其原因是二：

1. 代謝瓜胺酸的精胺丁二酸合成酶(argininosuccinate synthetase，ASS)基因突變(Mutations in the ASS gene cause type I citrullinemia)，導致第一型瓜氨酸血症 (citrullinemia type-I，CTLN-1)，其發生率為1/57,000；
2. 因SLC25A13 基因突變(Mutations in the SLC25A13 gene are responsible for type II citrullinemia)，導致第二型瓜氨酸血症(citrullinemia type-Ⅱ，CTLN-Ⅱ)。 SLC25A13 基因可編碼Citrin蛋白質，Citrin可將Aspartate從粒線體運送到細胞質，以使天冬氨酸(Aspartate)與瓜氨酸(Citrulline)在Argininosuccinate synthetase (ASS)催化下，進行Argininosuccinate合成。當缺乏Citrin時，尿素代謝便受阻，引起新生兒膽汁鬱積症(neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency，NICCD)及第二型瓜胺酸血症(citrullinemia type-II，CTLN-Ⅱ)，後者發生率1/100,000~1/230,000。

　　CTLN-1、CTLN-2及NICCD的臨床表現、診斷方法、治療如以整理如下：

	瓜氨酸血症第一型 (citrullinemia type I)	瓜氨酸血症第二型 (citrullinemia type II)
臨床表現	因精胺丁二酸合成酶(Argininosuccinate synthetase，ASS) 異常，體內無法將瓜胺酸代謝，導致瓜胺酸堆積，氨及有毒代謝物出現在血中(ammonia and other toxic substances to accumulate in the blood)。高血氨表現為 poor feeding、vomiting、seizures、loss of consciousness、a lack of energy(lethargy)、ankle clonus 等，病情多變且迅速，有時有重度神經異常，不及時治療，出現嚴重併發症而死亡 幼兒期發作時的症狀比起嬰兒期輕，但此期常見明顯腦部病變	因 Citrin 蛋白功能缺陷所引起，較常發生在成年人(adulthood) 新生兒期發作型瓜氨酸血症(Neonatal Hepatitis Associated with Choletasis，NICCD)：患兒常在一歲前表現膽汁鬱積、脂肪肝、肝纖維化、生長遲緩、肝腫大、肝功能異常、凝血因子降低、溶血性貧血、低蛋白血症、半乳糖血症、多氨基酸血症，AFP 升高等，表現輕微，所以治療後症狀可消失；二歲後，喜高蛋白及高脂肪飲食，厭惡高糖食物。部分 NICCD 患者會在成年期因某些藥物、感染、飲酒而誘發較重的第二型瓜胺酸血症出現 成人期發作型瓜氨酸血症(adult type II citrullinemia)：好發於 20~50 歲。因反覆高血氨，容易影響中樞神經系統，造成 C onfusion、異常行為(包括 aggression、irritability、hyperactivity)、記憶力喪失、神經精神症狀、抽慉、肝功能正常或輕度異常，胰臟分泌胰蛋白酶抑制素濃度(pancreatic secretory trypsin inhibitor，PSTI) 升高，血清[threonine] / [serine]比值升高，支鏈氨基酸(Val+Leu+Ile) / 芳香族氨基酸(Tyr+Phe)比值下降
診斷方法	檢測血氨、瓜胺酸、其他相關氨基酸、肝功能為基礎，但確診則依賴於檢查肝細胞或皮膚纖維母細胞中精胺丁二酸合成酶(ASS)活性	以檢測患者的血液生化數值為基礎，包括血氨、瓜胺酸、其他相關氨基酸濃度檢測(如血清[threonine] / [serine]、(Val+Leu+Ile) / (Tyr+Phe)比值)、PSTI 濃度、肝功能，但SLC25A13 基因檢查找基因突變點是確診依據
治療	血氨急性升高：24 小時內完成血液透析 Phenylacetate 可協助排血氨 應給予高熱量及低蛋白飲食(Low protein diets)，防止腦內壓增加、監測血氨值；應避免感染	新生兒期發作型：補充脂溶性維生素、高蛋白、低糖及含中鏈脂肪酸的飲食(middle-chain triglycerides，MCT)；因高熱量飲食反而增加 NADH 生成，影響尿素合成，並刺激 citrate-malate 運送，導致高血氨症、脂肪肝、高三酸甘油脂症血症。大多數症狀可在 1~2 歲後緩解 成人期發作型：口服精胺酸(arginine)、sodium benzoate、sodium phenylacetate等可減少血氨濃度；減少高熱量及高糖飲食，增加蛋白質攝取等措施，可改善高三酸甘油脂血症。應避免飲酒，因酒精刺激在肝中 ADH 活性，促進 NADH 合成而產生有害物質。 若發生若腦水腫時，則避免使用 glycerol and fructose，以免增加 NADH 生成，進一步引起有毒物質產生；一般使用 Mannitol 來降腦內壓。某些患者可能依靠肝移植(liver transplan t)來存活

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