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神經母細胞瘤之面面觀

曾在96年第二次醫師專技高考試題中發現一提有趣的題目，請您試著找出正確答案！

尿液中同香草酸(homovalinic acid)及香草扁桃酸(vanillylmandelic acid )量增加是下列何種兒童癌症之腫瘤標誌(tumor marker)？ (A) 腎威爾姆氏腫瘤(Wilmstumor) (B) 神經母細胞瘤(neuroblastoma) (C) 橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma) (D) 卵黃囊瘤(yolk sac tumor)

　　您答對了嗎？答案選 B。是的，今天的主題就讓我們細細地談談神經母細胞瘤吧！
　　神經母細胞瘤是最常見的外周神經系統惡性腫瘤。在兒童惡性腫瘤發病率排名第 4，僅次於白血病 、腦瘤、淋巴瘤，佔幼兒惡性腫瘤的 6~8% 。確切發病機轉仍不清楚，有人認為可能與遺傳和環境毒物如苯巴比妥、乙醇因素有關 。臨床表現變異很大，1 歲以內患兒腫瘤有自然退化的趨勢，而 1 歲以上患兒惡性程度高，診斷時大部分已為晚期，預後較差。 　　確切發病機轉目前仍不清楚，可能是影響神經脊細胞的分化(differentiation)或凋亡(apoptosis) 的因素有關。近來研究發現，神經母細胞瘤發生的遺傳因素可能牽涉到以下幾方面的機轉︰
(1)二次基因突變，甚至三次以上突變發生；
(2)原癌基因被啟動與擴增(amplification)；
(3)抑癌基因失活；
(4)神經生長因數(NGF)及酪氨酸激酶受體(TKR)基因表達調控的異常；
(5)細胞凋亡(apoptosis)過程調控異常；

1. 神經母細胞瘤起源於原始神經脊，後者產生交感神經細胞，包括交感神經節(在頸部、後縱隔、腹膜後和腹部)和腎上腺髓質細胞。因此，神經母細胞瘤可發生於腎上腺及有交感神經的部位，包括顱內、眼眶、胸腔、腹腔、盆腔等部位。
2. 染色體染色體缺失為最常見的病變，在原發腫瘤中，34% 患者存在 1p36 缺失，44% 存在 11q23 缺失，22% 存在 14q23 缺失。部分病例出現高二倍體。
3. Vanillylmandelic acid ( VMA ) 及 Homovalinic acid( HVA ) 為 catecholamine 的代謝產物。神經母細胞瘤時 catecholamine 合成增加，故尿VMA 或 HVA↑。
4. MYCN 基因
   研究證實，不管年齡、分期是如何，當 MYCN 基因擴增 >10 個 copy二倍體染色體時為強預後不良因素。目前，MYCN 對診斷神經母細胞瘤患者是很有價值的檢查。
5. TrkA 基因
   TrkA( tyrosine kinase-A) 為神經生長因數 (NGF) 受體，對神經細胞的增殖分化起重要作用。當TrkA 高表達者，提示預後較佳。
6. 神經母細胞瘤的生化代謝表現多元化。近年來，利用放射性同位素標記的掃描試劑如 F¹⁸-DOPA 與 F¹⁸-FDG 來協助神經母細胞瘤的標靶、診斷與追蹤，因為分化較好的腫瘤細胞內含有特殊可以代謝 F¹⁸-FDOPA 的酵素，而分化較差的細胞則可以攝取 F¹⁸-FDG；另外，二者也被用在早期腫瘤骨轉移或腦轉移的偵測。
7. 體外研究發現，能誘導神經母細胞瘤分化的物質有維甲酸(Retinoid acid)、γ-IFN、DcAMP、苯乙酸鈉，其中 9-cis-Retinoidacid 在誘導 Retinoid acid receptor 表達、阻止神經母細胞瘤增殖及 加速細胞凋亡效果較其他佳。

　　半數以上是在腹部發現，臨床表現則多半取決於原發和轉移腫瘤的部位。約一半數以上病兒長期不規則發燒、不同程度貧血而就診；腹脹、腹部腫塊常見於嬰幼兒，來源於腎上腺；兒童可訴腹疼和肢體疼痛，另外還可有黑眼圈(熊貓眼)疲乏、消瘦、蒼白、易激躁等表現。有時首發突眼症狀。神經母細胞瘤極易發生轉移，常通過淋巴及血流轉移，常見轉移部位是骨髓、骨、淋巴結，產生相應症狀；侵犯到頸椎神經叢時可出現 Horner syndrome，即患側面部少汗、潮紅、眼瞼下垂、眼球凹陷、瞳孔縮小等。
　　1 歲以下患兒腫瘤可有自然退化 (spontaneous regression) 的趨勢。有骨髓轉移時，患者可表現血白血球、紅血球、血小板皆減少。 　　有典型症狀者不難診斷；對於小兒腹部、胸部或盆腔腫塊、骨腫塊或疼痛、發燒消瘦乏力或突眼時則要考慮本病的可能。通過腫瘤組織或骨隨切片檢查，利用特殊染色，符合神經母細胞瘤的病理特性即可確診。尿VMA或HVA升高為非常有幫助的檢查手段。腫瘤標記及基因特性檢測對治療計畫的擬定以及病人的預後有很大的幫助。
　　有些文獻顯示，若患者在治療前血液 LDH>1000 μ g/ml 、Ferritin>142ng/ml ，或 NSE> 30ng/ml 則預後較差。 　　神經母細胞瘤是一種藍色小圓細胞腫瘤。注意與原發性神經外胚層瘤(PNET)、 非何傑金淋巴瘤 (NHL) 、 Ewings sarcoma 、 Pelvic teratoma 、 Wilms 瘤、 Rhabdomyosarcoma 等相鑑別。免疫組化在鑒別時很有用處。 可通過染色體移位後形成的融合基因之不同進行鑒別。 　　1988 年 Brodeur 在研究 Evans 分期標準基礎之上提出了國際神經母細胞瘤分期標準 (International Neuroblastoma Staging System，INSS) 。 1993 年 Brodeur 對 1988 年標準進行修改。

神經母細胞瘤 INSS 分期標準
Ⅰ期	局限在原發部灶，可被完全切除，無淋巴結轉移
Ⅱ A 期	局限性腫瘤，不能被完全切除，無同側淋巴結轉移
Ⅱ B 期	局限性腫瘤，不一定能完全被切除，同側淋巴結轉移，但對側淋巴結無轉移
Ⅲ期	不能被完全切除的腫瘤已超過中線，兩側淋巴結受侵犯
Ⅳ期	腫瘤已經侵襲遠處淋巴結、骨髓、肝、皮膚和或其他部位 ( 排除Ⅳ s 期 )
Ⅳ s 期	一歲以下的嬰兒，原發部位的腫瘤為侷限性(在Stage 1 、2A 、2B)，但有特定部位如肝臟、皮膚、骨髓(腫瘤細胞 < 骨髓有核細胞10%、等部位)，沒有骨骼及其他器官轉移。

1. 分群治療
   利用診斷年齡、疾病期數、 MYCN有無擴增及染色體的套數(DNA ploidy)等這些因素，將患兒分為低危險群(low risk)、中危險群(intermediate risk)及高危險群(high risk)，然後給予不同治療方式。
   (1) 低危險群：
   • 主要包含Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅳ S 期，且 MYCN 無擴增者。
   • Ⅰ期、Ⅱ期通常只需手術治療，存活率高達 98% ，但有 10%~20% 的患兒需要其他治療。
   • Ⅳ S 期有很高的比率腫瘤會自行消失，預後好，但有少數的患兒需接受其他治療。
   (2) 中危險群：
   • 主要包含Ⅲ期，且 MYCN 無擴增者；或Ⅳ期，且 MYCN 無擴增的一歲以下患兒。
   • 治療主要是手術 + 化學治療。有人主張Ⅲ期的幼兒因不耐受化療，所以只需手術治療即可。另外，一歲以下患兒的預後通常較好，即使是Ⅳ期也建議使用較輕的化療藥物。
   (3) 高危險群：
   • 包括Ⅳ期、大於一歲孩童、以及除了Ⅰ期以外帶有 MYCN 基因擴增的所有患兒，預後極差。
   • 治療包括前導化學治療、手術治療、高劑量化學治療及自體造血幹細胞移植、以及微量殘存腫瘤(Minimal residual disease，MRD，主要是使用誘導分化藥物 13-cis-Retinoic acid or Fenretinide 以及單株抗體)；Topotecan 及 Irinotecan 是新的化學治療藥物，目前主用於復發的病童。
   　 放射治療主要用於疾病初期腫瘤壓迫症狀的消除、或高危險群患者在手術切除腫瘤後或化學治療後，給予局部照射以預防復發。
2. 特殊治療
   (1) 造血幹細胞移植：適應症為Ⅲ及Ⅳ期患兒。美國 CCG 資料顯示，自體骨髓移植與異基因骨髓移植兩者的遠期療效是相近的。
   (2) 免疫生物學治療，如細胞因數治療、抗 GD2 抗體及抗體複合物治療等。
   (3) 基因治療深具潛力。
   (4) 抑制血管新生藥物 (Angiostatics，如 TPN-470) 或 Trk(tyrosine kinase) 抑制物，目前仍在研發當中。

半年前我在臨床剛好也碰到一對夫婦帶著他們四歲患有神經母細胞瘤Ⅳ期的兒子來找我，看著幼兒原本活潑，經治療 3 個月，最終仍敵不過死神的魔掌，讓我心痛許久。但我相信，隨著對神經母細胞分子生物學與免疫學知識與研究日益更新，以及對神經母細胞瘤的治療較以往更具特異性，不久的將來，這些不幸的兒童都能活得更有尊嚴！

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