小龍醫師館

記憶與LTP

　　人的大腦是一個藏有許多迷團的神秘世界，長久以來，它也是神經學家好奇及探索的區域。常常在想為何會有記憶？動物記憶與學習的關連為何？其真正形成機制為何？這些問題多年前仍困惑著所有人。過去對於記憶形成機制的認知，多數認為是大腦皮質皺摺的增加及神經網路的複雜化所致，而發生記憶的部位是在不同的腦區所共同參與，其中海馬體(hippocampus)與短期記憶(short term memory)的形成最有關。然而，隨著分子生物學技術的進步，對於短期記憶的建立，進一步認為是由於神經細胞之間突觸的型態或功能的改變所致，而「LTP」是形成記憶的關鍵。 　　看到這裡，也許你會問什麼是LTP？這個現象最早在1966年由Terje Lomo觀察兔子海馬體之齒狀迴(dentate gyrus)所發現。近來以色列神經生物學家的霍馳納通過對章魚的研究發現，突觸的LTP效應在形成長期和短期記憶過程中具有重要作用。以一個實驗過程你將會更瞭解LTP—即在海馬體的突觸前神經元(pre-synaptic neuron)予以100次/0.2sec高頻刺激，可使突觸後神經元(post-synaptic neuron)的去極化(depolarization)敏感性增加，引起興奮性突觸後電位(EPSP，是一種局部電位)強度大增，這個效應因可以持續數小時甚至更久，形成所謂「長期增益效應，LTP」。
　　也就是說，經由高頻刺激突觸前神經元，經過突觸傳遞後，產生一快速、長期的增強效應。LTP改變了突觸的特性，使突觸後電位更容易達到閾值而引發動作電位(action potention)。 　　在瞭解形成LTP機制之前我們應該具備一些簡單概念。根據N-甲基-D-天門冬胺酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)活化的能力，可將麩胺酸接受器(Glutamate receptor)分成NMDA receptor與non-NMDA(又稱AMPA) receptor兩類。NMDA receptor本身即為channel，可讓Ca2+ 及Na+通過，但Mg2+卻阻擋了Ca2+ 及Na+ 通過channel。
　　當高頻刺激pre-synaptic neuron，造成post-synaptic neuron 膜上的AMPA receptor開啟，大量Na+進入細胞內，引起neuron去極化而將阻礙在通道的Mg2+趕走，這時NMDA receptor就被活化。接著Ca2+經由NMDA channel進入神經細胞內，高濃度的Ca2+與CaM(calmodulin)結合，一方面活化cAMP，繼而活化PKA，另一方面CaM KinaseII及AMPA也被活化，進一步影響基因表現，於是產生了LTP。
　　所以pre-synaptic neuron受刺激與post-synaptic neuron膜的去極化，是引發LTP所必須。此外，post-synaptic neuron透過一氧化氮(NO)正回饋方式，作用於pre-synaptic neuron，促使pre-synaptic neuron末稍分泌更多神經傳遞物質(neurotransmitters)改變突觸性質，增加突觸效率。 　　人類的大腦有一百兆個的神經突觸連接，而每一個連接點皆可以成為記憶的一部份。不同的記憶存在不同的地方，也有不同的提取方式，但目前對大腦形成記憶的機制也只是知道皮毛而已，有待科學家們更進一步去揭開這神秘的面紗！

1. 要記住「海馬體」接受各種感官傳來的訊息、學習新事物的中心：
   　　這些訊息在此綜合整理，決定哪些訊息需要被記憶，哪些訊息需要被拋棄，否則大腦會積存太多「垃圾」。簡單說來，海馬體就像一個「記憶指揮塔」。
   　　從前，有一個實際故事可讓你對海馬體的功能印象更加深刻。在1953年，一個27歲的工人因罹患了無法控制的癲癇症，醫師幫他除去腦中的海馬體。手術後成功控制了病情，原有的記憶也依然存在，但是他就是無法形成新的記憶。
2. 長期記憶的形成需要新的蛋白質合成，而短期記憶則不需要：
   　　當PKA使轉錄因子CREB-1磷酸化，然後與DNA 結合，形成長期記憶。但CREB-2 會抑制CREB-1，此過程決定了短期記憶被轉換成長期記憶的困難與否。
3. 再次強調LTP形成機制：(LTP在考試重點中的重點，千萬要記住喔！)
   　　Glutamate與AMPA receptor結合，促使Na+進入post-synaptic neuron，產生去極化波→去極化波趕走與NMDA receptor結合的Mg2+→促使Ca2+ 及Na+進入突觸後神經元內→Ca2+與CaM(calmodulin)結合，活化cAMP及PKA，也活化CaM KinaseII，影響基因表現，產生短期記憶與長期記憶。另外，NO可正回饋作用於pre-synaptic neuron，促使pre-synaptic neuron末稍分泌更多neurotransmitters，以增加突觸效率。
4. LTP具有三種特性：
   (1) 聯合性(associativity)： LTP的形成，需pre-synaptic neuron受刺激與post-synaptic neuron 去極化兩者必須「同時發生」。
   (2) 合作性(cooperativity)： LTP的引發與post-synaptic neuron受到電位強度(strength)大小有關。
   (3) 輸入專一性(input-specificity)： 同一post-synaptic neuron接受不同的輸入訊息刺激，可在不同的突觸上分別引發。

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