內科-肝豆狀核變性病

威爾遜氏病(Wilson disease，WD)，為常染色體隱性遺傳性疾病，屬於多系統受累疾病，其嚴重程度與銅在臟器沉積多少有關。發病一般在學齡期（school age）~青少年時期（teenager），由於ATP7B酶的缺陷，影響肝細胞將銅排至毛細膽管的功能及合成銅藍蛋白障礙，肝細胞積蓄MT-Cu，急劇肝細胞壞死，引起重症肝炎或肝功能不全。可以使用銅的螫合劑(chelating agent)D-青黴胺(D-penicillamine=Cuprimine =Depen)治療。

　　肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration），又稱威爾遜氏症 (Wilson disease，WD) ，為常染色體隱性遺傳性疾病，是目前先天性金屬代謝異常中最常見的疾病。

　　WD 屬於多系統受累疾病，其嚴重程度與銅在臟器沉積多少有關，可有慢性和急性發作。症狀往往在 10 歲以後才出現，症狀輕的時候不易被發現。 WD 的發病一般在學齡期至青少年期，少數在成年期（adulthood）發病。

　　WD 屬於銅代謝異常的相關疾病，銅離子是人體必需的金屬離子，是體內的氧化還原酶（oxido-reductase）和單氧化酶（mono-oxygenase，MO）類的輔助因子，包括有細胞色素 C 氧化酶、多巴胺 — β羥化酶、超氧化物岐化酶（SOD）、肽 — α醯胺酶、賴氨酸氧化酶、酪氨酸酶（tyrosinase）和銅藍蛋白（copper-protein）等，銅離子在這些酶的代謝中起重要作用。 　　WD屬於單基因遺傳病（single gene inheritance disease），國外研究小組證明ATP7B基因為WD的致病基因。ATP7B基因在肝臟、腎臟和胎盤高度表達，在胰腺、心、腦、肺、肌肉中呈低表達。近些年的研究發現150多種基因突變類型，包括missense 或nonsense、RNA剪接異常、小片段或者大片段缺失或插入等。 　　主要病理特徵—銅在體內重要臟器組織堆積而影響細胞的正常功能。

　　由於ATP7B酶的缺陷，主要是影響肝細胞將銅排至毛細膽管的功能及合成銅藍蛋白障礙，肝細胞積蓄的銅以MT-Cu的形式存在，當MT-Cu達到飽和狀態時，SOD功能減退，損傷細胞，急劇大量的肝細胞壞死，在短時間內引起重症肝炎或肝功能不全的臨床表現。
--少量MT-Cu導致中等量肝細胞壞死時表現為急性肝炎樣症狀。
--反復少量的MT-Cu則導致中等量肝細胞受損時，臨床則表現為慢性肝炎，粗大結節性肝硬化。

　　另外，血液中少量銅藍蛋白的銅移行至大腦、腎臟以及角膜等重要臟器，銅堆積於這些組織中，臨床可見K—F環，proteinuria（蛋白尿）等。 　　前型、肝型、肝神經型、神經型、治療維持穩定型。

1. 學齡前期起病患者
   • 以肝型或肝神經型多見，起病大多緩慢隱匿，待發現時常已經肝硬化、腹水。
   • 急性起病者常以溶血（hemolysis）、重症肝炎（serious hepatitis）為主要表現。
2. 學齡期或青春期起病患者
   • 以神經型為主，可出現不同程度錐體外系症狀，隨意運動障礙（dyskinesia），震顫（thrill），構音困難（dysarthria）和書寫困難（dysgraphia）等表現。
3. 其他臨床症狀
   眼部：角膜色素環pigmented ring of cornea（K-F環），白內障（cataract）；
   腎臟：繼發性範可尼症候群(Franconis syndrome)，血尿等；
   【註】範可尼症候群症狀包含：正常血糖值的尿糖(normoglycemic glycosuria)、胺基酸尿、β2微蛋白及腎小管型尿蛋白(tubular proteinuria)、低磷酸鹽血症的磷酸尿(phosphaturia with hypophosphatemia)、低血鉀症、低血鈉症、高鈣尿和血尿素減少、多尿(每天2~5L，呈白色混濁、特殊味道)。
4. 骨骼：骨折，骨瘤。
5. 血液：因肝硬化、脾功能亢進引起的血小板減少；伴溶血患者可見游離銅增高等；
6. 內分泌：原發性或繼發性閉經、性早熟；

1. 血清銅藍蛋白降低:正常值 20~40mg/dl
2. 銅氧化酶活性測定:正常值0.2~0.4（10%~15%的WD患者可不降低。）
3. 24h尿銅:正常值50μg/24h , WD>100μg/24h.
4. 血清銅降低：正常值850~1,150μg/24h。
5. 組織活檢：
   • 肝臟組織銅正常值15~55μg/g，WD的肝銅可增至250~3,000μg/g以上。
   • 腦組織以基底節為中心的病變，神經症狀出現以前，腦的病理變化不明顯，神經 症狀出現以後，尾狀核軟化灶形成。
6. 影像學：
   • CT顯示基底節區低密度；MRI顯示基底節部位異常信號。
7. 基因診斷：
   • DNA連鎖分析，微衛星DNA標記分析。

1. 減少銅的攝入
   • 低銅飲食為基本輔助措施，急性期>10歲患兒銅的攝入量<1mg/d,<10歲患兒的銅攝入量<0.5mg/d。
2. 促進銅的排泄：
   銅的螫合劑(chelating agent)D-青黴胺(D-penicillamine=Cuprimine=Depen)
3. 減少銅的吸收
   • Zinc Sulfate：兒童100~200mg/d，年長兒 300mg/d
4. 對症治療
   • 腹膜透析(peritoneal dialysis)、血漿交換(plasma exchange)
5. 肝臟移植適應症
   • 重症肝炎、肝功能不全，年齡<15歲，數日至數週恢復不理想者，或慢性肝功能不全，明顯脾功能亢進者。

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