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認識血友病
說明
觀念剖析
  血友病(Hemophilia)是先天性凝血因子缺乏所引起的出血性疾病(hemorrhagic disease),包括甲型血友病、乙型血友病及遺傳性XI因子缺乏症。陽性家族史、輕度外傷或小手術後即出血不止及血腫形成、關節出血為本病特徵。然而,出血的嚴重程度與血友病類型和某種因子缺乏的程度有關。目前血友病的治療以替代療法為主,補充缺失的凝血因子是防治血友病出血最重要的措施。接下來請慢慢回顧一下基本血友病的種種吧!
病因
(一)病因
  1. 甲型血友病:
    (1)又稱 F Ⅷ:C 缺乏症,屬於性連鎖隱性遺傳疾病。發病率約 1/10000 。 FⅧ由兩部分組成:即 FⅧ凝血活性部分 (FⅧ:C) 和 vWD 因子 (von Willebrand ,vWF) 。兩者以複合物形式存在於血漿中。 F Ⅷ: C 被啟動後參與 FⅩ的內源性啟動。
    (2)vWF作為一種黏附分子 (adhesive moleculse),參與血小板與受損血管內皮的黏附,並有穩定及保護 FⅧ:C 的作用vWD 因子缺乏造成 von Willebrand 病,是最常見的先天性遺傳性凝血障礙性疾病,發病率為 1/800~1/1,000 ,是常染色體顯性遺傳病。
    (3)FⅧ:C 基因位於 X 染色體長臂末端(Xq28),當其因遺傳或突變而出現缺陷時,人體無法合成足量的 FⅧ:C,引起內源性途徑凝血障礙。凝血功能測試顯示 APTT 延長, PT 正常。
  2. 乙型血友病:
    (1)又稱 Christmas 病。屬於性連鎖隱性遺傳疾病。發病率約 1/10,000 。FⅨ為一種單鏈糖蛋白,被 XIa 啟動後參與內源性 FX 的啟動。
    (2)FⅨ基因位於 X 染色體長臂末端(Xq26)。遺傳或突變使之缺陷時,不能合成足量 FⅨ,引起內源性途徑凝血障礙。凝血功能測試顯示 APTT 延長,PT 正常。
(二)遺傳規律
甲型血友病、B 均屬性連鎖隱性遺傳疾病遺傳性 FXI 缺乏症為常染色體隱性遺傳性疾病,雙親都可遺傳,子女均能發病。
臨床表現
(一)出血:出血的輕重與血友病類型及相關因子缺乏程度有關。
●甲型血友病出血較重,乙型血友病則較輕。
  1. 按血漿 F Ⅷ:C 的活性,可將甲型血友病分為 3 型:
    • 重型:FⅧ:C 活性 < 健康人的 1%,常發生肌肉關節自發性出血。
    • 中型:FⅧ:C 活性相當於健康人的 1% ~ 5%,也會有肌肉關節自發性出血,受傷或開刀後一定有出血症狀。
    • 輕型:FⅧ:C 活性相當於健康人的 5% ~ 20%,很少有自發性肌肉關節出血,明顯受傷或手術才時會出血。
  2. 血友病的出血多為自發性或輕度外傷、小手術後出血不止,且具備下列特徵:
    生來俱有,伴隨終身,但罕有出生時臍帶出血 ; 常表現為軟組織或深部肌肉內血腫;承重關節受傷如膝、踝關節等反覆出血,最終可致血友病關節 --- 關節腫痛、僵硬、變形、關節骨化、肌肉萎縮。
  3. 重症患者可發生嘔血,甚至顱內出血。
(二)血腫壓迫症狀
  血腫壓迫血管可導致某些部位缺血性壞死;壓迫周圍神經可致局部疼痛、麻木、肌肉萎縮;壓迫頸部可致呼吸困難;壓迫輸尿管引起排尿障礙。
實驗室檢查
(一)篩選試驗
  CT 正常或延長, APTT 延長、簡易凝血活酶生成試驗 (STGT) 異常,有助於甲型血友病的診斷及分型,如下表 。
類型 APTT CT STGT
可能延長 可正常 多異常
延長 縮短 異常
延長 縮短 異常
【註1】一般正常的 APTT 是 40~50 秒
(二)確診試驗
通過凝血活酶生成試驗(TGT)及糾正試驗,可確定 3 種血友病的診斷與鑒別診斷,如下表 。
血漿種類 甲型血友病 乙型血友病 FXI 缺乏症
病患血漿 延長 延長 延長
病患血漿 + 正常血漿 不能糾正 糾正 糾正
病患血漿 + 鋇吸附的正常血漿 糾正 不能糾正 糾正
(三)特殊檢查
  對某些特殊病例或鑒定攜帶者,尚需進行下列特殊實驗室檢測:
  1. FⅧ: C 、 FXI 抗原及活性檢測;
  2. vWFAg 檢測;
  3. 基因診斷。
診斷
(一)診斷參考標準
  1. 甲型血友病
    (1) 臨床表現:
    • 男性患者,或許有家族史,有家族史者符合 X 連鎖隱性遺傳規律;
    • 關節、肌肉出血,可呈自發性,或發生於輕度損傷、手術後,易引起血腫及關節變形。
    (2) 實驗室檢查:
    • CT 正常或延長;
    • APTT 多數延長、STGT多數不正常;
    • STGT 異常,能被鋇吸附正常的血漿糾正;
    • FⅧ:C 明顯低下;
    • vWFAg 正常;FⅧ:C/vWFAg 比值降低。
  2. 乙型血友病
    (1) 臨床表現:基本同甲型血友病,但程度較輕。
    (2) 實驗室檢查:
    • APTT 延長,CT 縮短;
    • STGT 延長,不能被鋇吸附正常的血漿糾正;
    • FⅨ抗原及活性明顯降低。
  3. 攜帶者及胎兒產前診斷採用 FⅧ: C 及 FⅨ的定量檢測、PCR 及基因晶片技術等可對攜帶者及胎兒作出診斷。
鑑別診斷
  1. 血小板無力症:患者黏膜出血、手術後出血、流鼻血及牙齦出血,症狀較輕,往往是發現不明原因的自發性瘀斑而就醫 。初步篩檢是血小板計數正常,IVY 法的流血時間延長,而 APTT 及 PT 凝血時間正常。此疾病主要原因是血小板中缺乏正常的 GP-IIb-IIIa,使血小板無法和血漿纖維蛋白原結合,無法發揮凝集功能。
  2. 血栓性血小板低下性紫斑症 (Thrombotic Thrombocytopenic Purpura,TPP):患者突發發燒、血小板低下性紫斑、溶血、Mental retadation 、Jaundice 、Nephropathy 。原因不清,可能是一種病毒傳染後毒素反應。初步篩檢是 APTT 及 PT 一般是正常,纖維蛋白原正常,但血小板數目減少,CT 延長,FDP 上升;在周邊血抹片可發現溶血後破碎的紅血球, Bilirubin 、BUN 及 Cr 上升。最有效的治療是血漿置換術 (Plasmapheresis) 、補充凝血因子等 。
治療
(一)一般治療---止血處理:
  1. 補充血小板或相關凝血因子
  2. 止血藥物: Carbazochrome 、 Troxerutin 、 Pituitrin 、維生素 C 、維生素 P 及 GC ;維生素 K1、K3、Kd、EACA 、PAMBA 、抑肽酶、DDAVP 、凝血酶、Batroxobin 及明膠海綿 Gelatin 等。
  3. 補充促血小板生成藥:如血小板生成素 (TPO) 、 IL-11 等。
  4. 手術結紮局部血管。
(二) 替代治療
  1. 目前血友病的治療仍以替代療法為主,在緊急情況下,輸入新鮮血漿或新鮮冷凍血漿是一 種可靠的替代療法。另外,可根據病情予以補充纖維蛋白原、凝血酶原複合物、冷凍沉澱品 、因子Ⅷ等。冷凍沈澱品(Cryoprecipitate)含有豐富的FⅧ及纖維蛋白原,目前已成為治療血 友病的主力。
  2. 對於 A 型血友病輕度出血者,需要使因子Ⅷ活性達到 15%;而對於嚴重出血者,需要使因子Ⅷ活性達 50%,Qd~Bid,持續 2 週。
(三) 藥物治療
  1. Desmopressin(DDAVP)
  2. Danazol:對輕、中型者療效較佳。
  3. 糖皮質激素:改善血管通透性、減少抗(FⅧ:C) Ab的產生。適用於反復接受FⅧ:C治療但療效欠差者。
(四) 藥物治療
  當反復關節出血而導致關節僵硬及畸形者,可補充足量抗 (FⅧ:C) Ab 或 FⅨ,並且做 arthroplasty 或 total joint arthroplasty 。

(五) 基因療法
  研究將 FⅧ:C、FⅨ及 FXI合成的正常基因,通過 carrier 轉導入患者體內,以糾正血友病的基因缺陷。
結語
  血友病是無法治癒的疾病,所以做好預防工作格外重要,應避免容易導致損傷的活動,並做好婚前檢查、遺傳諮詢與產前診斷等工作。
  看完上述的內容,是否已經掌握血友病的相關知識了呢?OK,讓我們牛刀小試一番以下兩道題目吧 !
相關考題
1.一位十五歲大的女孩,因反覆大量月經出血來驗血,其出血時間(bleeding time)及活化凝血酵素時間(partial thromboplastin time , PTT)皆延長,此外無其他問題,下列何者為最可能診斷?
  1. 原發性血小板過低紫斑症(idiopathic thrombocytopenic purpura)
  2. von Willebrand氏病(von Willebrand disease)
  3. 甲型血友病( hemophilia A )
  4. 維生素K缺乏(vitamin K deficiency)
解答:B

2.一位六個多月大的男嬰,因皮膚很多瘀青及牙齦多次出血就診男嬰的舅舅也有出血性疾病。該男嬰檢查發現前凝血酵素時間(prothrombin time)正常,但活化凝血酵素時間(partial thromboplastin time)延長。下列何種凝血因子(coagulation factor)的缺乏最為可能?
  1. 第三因子(factor Ⅲ)
  2. 第七因子(factor Ⅶ)
  3. 第八因子(factor Ⅷ)
  4. 第十因子(factor Ⅹ)
解答:C
關鍵詞
血友病、甲型血友病、乙型血友病、凝血因子、遺傳病、出血、血性壞死、血小板
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