小龍醫師館

內科-腸胃道基質瘤,臨床醫學教室

腸胃道基質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）起源於胃腸道間葉細胞，並可在腹腔內擴散的肉瘤。GIST是胃腸道間葉細胞惡性腫瘤最常見的，好發40~60歲，男性和女性發病率相當， 50%~70%患者出現不明腹痛或不適，是最常見的臨床表現，多數好發於胃部(60%~70%)。免疫組化表達KIT蛋白（CD117）陽性。遺傳上存在c-kit基因突變。食道GIST預後最佳，而小腸預後最差。術後容易復發，但接受標靶藥物「基利克Gleevec」的輔助性治療，可以減少癌症復發。

腸胃道基質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）起源於胃腸道間葉細胞( mesenchymal cells )並可在腹腔內擴散的肉瘤。GIST 是一種較為罕見的腫瘤，在台灣的發生率每年每百萬人約14人；雖然在所有胃腸道腫瘤中的比例不足1%，然而GIST卻是最常見的胃腸道間葉細胞惡性腫瘤（gastrointestinal mesenchymal tumor，GIMT）。好發在40~60歲年，男性和女性發病率相當，40歲以下患者罕見。許多GIST患者無任何自覺症狀，通常為偶然發現，患者的臨床表現與腫瘤的位置和大小相關，50%~70%患者出現不明腹痛或不適，也是最常見的臨床表現，34%~40%者有胃腸道出血現象，多數好發於胃部(60%-70%)，腹部可觸摸到腫塊較少見，但通常示預後不佳；其他症狀包括食欲減退、體重減輕、噁心、貧血等。組織學形態有梭形細胞、上皮樣細胞或多形性細胞。免疫組化表達KIT蛋白（CD117）陽性。遺傳上存在頻發性c-kit基因突變。

1、 大體形態
腫瘤大小不一，自0.2cm～4.0cm不等，起源於胃腸道壁固有肌層，可向腔內腔外生長；向腔內生長可形成潰瘍。因此，根據腫瘤主體位置可分為腔內型、壁內型、腔外型和腹內胃腸道外型。大多數腫瘤呈膨脹生長，邊界清楚，質硬易碎；切面呈魚肉狀，灰紅色，中心可有出血、壞死、囊性病變等繼發性改變。腫瘤數目可為多個。

2、 組織學特點
GIST主要是由梭形細胞和上皮樣細胞構成，兩種細胞可同時出現於不同的腫瘤中，但形態學變化範圍大。依據兩種細胞的多少可分為梭形細胞型、上皮樣細胞型及混合型。腫瘤細胞的排列也呈多樣化，以束狀和片狀排列居多。胃與小腸的形態學變化大，直腸形態學變化小，大部分為梭形細胞型，交叉束狀排列多。腫瘤細胞分化不等，可出現核端空泡細胞和印戒樣細胞。

3、 免疫組化特點
GIST免疫組化研究表明CD117（c-kit）和CD34為其重要標誌物。80～100％的GIST CD117陽性，而平滑肌細胞和神經纖維不表達CD117；60～80％的GIST之CD34呈陽性，並且良性的GIST的CD34表達較高。CD34表達特異性強，在區別GIST s與平滑肌瘤或神經源性腫瘤時具有重要價值。CD34陽性表達時，往往CD117也呈陽性表達。CD117、CD34的表達與腫瘤位置、細胞分化及預後無明顯關係。此外，GIST也可有肌源性或神經源性標記物的表達，如2－SMA、desim、S－100等，但陽性率低，且多為局灶陽性。

4、 GIST良惡性判定，見下表：

	良性	潛在惡性	惡性
大小	<2cm	≥5cm，<10cm	>10cm
境界	清楚	與周圍粘連	浸潤周圍組織或器官
播散與轉移	-	-	腹膜播散，肝轉移
腫瘤壞死	-	-	常有
脈管浸潤瘤栓	-	-	可有
有絲分裂細胞數	-	<10/50HPF	>10/50HPF

<註>復發危險級別採用NCCN及ESMO的建議，將腫瘤大小、有絲分裂數及腫瘤位置等因素作為評估復發危險的依據，且近年來研究指出，即使是同樣大小、相同有絲分裂數的GIST，位在小腸的復發危險性較胃部高，值得注意!

5、 GIST惡性程度判斷，見下表：
一般來說胃、食道及直腸的GIST惡性程度較低，而小腸和結腸惡性程度較高。對GIST的惡性程度判斷除了臨床上的局部浸潤、轉移、復發等因素外，腫瘤的大小及有絲分裂數也是判斷GIST惡性程度的標準之一。

惡性程度	腫瘤大小 （最大徑，cm）	有絲分裂數/50HPF
高危 (high)	任何大小 >10cm >5cm	>10/50HPF 不論多少 >5/50HPF
中危 (moderate)	5~10cm <5cm	<5/50HPF 6~10/50HPF
低危(low)	2~5cm	<5/50HPF
極低(very low)	<2cm	<5/50HPF

1. GIST最常見發生於胃部（60～70％），小腸占（20～30％），結直腸約占10～20％，食道占0～6％，腸系膜、網膜及腹腔後罕見。
   
2. 20%患者無任何症狀，常是進行其他檢查時如內視鏡、CT、MRI等時發現，患者的症狀體徵與腫瘤的位置和大小相關，不明腹痛(20~50%)是最常見的臨床表現，有些有胃腸道出血(約50%)現象，腹部可觸及的腫塊通常提示預後不佳，但罕見。
   
3. 其他症狀包括食欲減退、體重減輕、噁心、貧血等。
   
4. 組織學有梭形細胞上皮樣細胞或多形性細胞。
   
5. 免疫組化有KIT蛋白（CD117）表達陽性。
   
6. 遺傳上存在c-kit基因突變。

（一）診斷

1. 根據病人消化道出血或不適的臨床表現，結合內視鏡檢查如胃鏡、腸鏡檢查的非粘膜發生
   腫瘤結果，CT或內視鏡顯示的發生於胃腸道壁的腫瘤，可做出初步的診斷。
2. 消化道造影可幫助診斷腫瘤在胃腸道的確切位置及大致範圍。但臨床診斷不足以確診GIST。3、確診最終需病理切片及免疫組化的結果。典型的GIST免疫組化表型為CD117和CD34陽性。近30％病例中SMA陽性，少部分病例S－100和Desmin肌間蛋白陽性。但少數病例（<5％）CD117陰性，且存在一些CD117陽性的非GIST腫瘤。因此，GIST的免疫組化診斷也並非絕對的，尚需結合臨床和一般病理結果，有時需通過免疫組化排除其它腫瘤或c-kit基因的突變分析。

（二）鑑別診斷

GIST常需與下列腫瘤鑒別，這些胃腸道腫瘤常有與GIST類似的臨床表現。

1. 胃腸道平滑肌瘤或肉瘤：GISTs大多CD117和CD34彌漫性陽性表達，SMA不表達或為局灶性表達，而平滑肌瘤/肉瘤CD117和CD34陰性表達，SMA彌漫性陽性表達。
2. 胃腸道神經鞘瘤：GISTs中只有少部分病例中有S－100表達，而胃腸道神經鞘瘤S－100彌漫性陽性表達，CD117和CD34陰性表達。
3. 胃腸道自主神經瘤：CD117、CD34、S-100、 SMA和Desmin均陰性表達，電鏡下可見神經分泌顆粒。

 爭取手術徹底切除。復發轉移則採取Imatinib治療，放療與化療幾乎無效。手術前後輔助Imatinib治療仍在臨床試驗中。

1. 手術：切除是GIST首選，但術後復發轉移率高。 90%，80%在術後1～2年內有3/4局部復發，50%還同時出現肝轉移；原發灶徹底切除且無轉移者的5年存活率達85%；不能徹底切除或已有轉移者，5年生存期不到35%。
2. 放射治療：對GIST放療不敏感，緩解率不及5%。
3. 傳統全身化療：常用的治療消化道腫瘤，包括肉瘤與癌的化學藥物，單藥或聯合用藥試驗報告有效率不佳。
4. 分子標靶藥Imatinib mesylate，過去稱作STI571，美國稱為Gleevec，歐洲叫做Glivec(基利克)，是一種2-苯胺嘧啶的衍生物，主要阻斷Kit蛋白質的信號，使得癌細胞停止生長和繁殖。 根據研究，患者於術後接受標靶藥物「基利克」的輔助性治療，可減少癌症復發，相較於安慰劑，術後使用可以降低約九成；另外，延長存活率是未使用前的三倍。
   ①Glivec治療進展轉移的GIST總有效率在50%左右，比傳統化療有效率高十倍以上，腫瘤生長控制率達到80%以上，起效最快在服藥後24小時之內，出現症狀改善如疼痛緩解、出血停止；客觀檢查如CT、MRI及PET發現在治療後1～3個月腫瘤縮小，平均起效時間為13週（即 3個月）。患者體力狀況改善是又一突出結果。
   ②治療用法：口服膠囊，100mg/粒。起始推薦劑量，一日400 mg，與早餐一起服下，並同時飲一大杯水，以減少對胃腸道刺激。至少連服4個月，如治療中疾病進展或出現嚴重不良反應時終止治療，若再服3個月無效，劑量可加至一日600 mg，若再無效則不再增量，就應停止治療了。

 一般對治療效果良好GIST患者定期進行超音波、CT或MRI；對具中度或高度復發危險者或已經服用標靶藥物治療者，建議在切除腫瘤後每3~4M追蹤一次，連續3年，之後每6M追蹤一次，連續5年，然後每1年追蹤一次。

1. GIST總5年存活率為<35％，腫瘤完全切除5年存活率85%，晚期已轉移即不能切除者生存期僅9～12月。
2. 腫瘤位置、大小、核分裂數和年齡均與預後有關。
3. 食道GIST預後最佳，而小腸GIST預後最差。

腸胃道基質瘤、gastrointestinal stromal tumor、胃腸道間葉細胞、胃腸道壁固有肌層、GIST免疫組化、消化道造影、分子標靶藥、食道GIST