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新一代降糖藥DPP-4抑制劑

　　DPP-4抑制劑--Sitagliptin(JANUVIA®)佳糖維膜衣錠可作用於腸道，經由抑制DDP-4以增加Incretins濃度，調節體內葡萄糖平衡。本類藥是透過強化自身血糖調節能力來控制血糖，彌補現有降糖藥只降血糖卻又無法延緩胰島細胞耗竭的缺陷；其作用具葡萄糖依賴性，單獨使用極少產生低血糖副作用。 　　先前我們曾經討論過糖尿病(D.M.)相關課題，我們在回顧一些糖尿病知識。D.M.是一種慢性代謝性疾病。根據1997年美國糖尿病學會對其定義，以空腹8小時血糖≧126mg/dl為診斷標準。至於血糖控制範圍也做出要求，建議應將空腹血糖控制在80~120 mg/dl，睡前血糖100 ~140mg/dl，HbA1c< 7.0%，空腹及餐後血糖皆理想控制，則可使患者的心血管事件發生率降低30%；此外，每降低1 % HbA1C，可降低小血管併發症發生率約40 %。

　　治療原則應先飲食控制、適當運動、控制體重；當血糖及HbA1c仍控制不佳時，可服降糖藥治療。根據藥理作用，口服降糖藥可被分為：

1. 磺脲類(sulfonylurea)：如Glipizide、Glibenclamide、Gliclazide、Glyburide等，可作用β細胞，刺激胰島素分泌。使用此類藥物必須是胰臟細胞仍有分泌胰島素的功能為前提。
2. α-醣苷酶抑制劑(α-glucosidase inhibitor)：如Acarbose，可延緩食物在小腸的吸收，改善飯後血糖。
3. 雙胍類(biguanide)：如Metformin，可減少腸胃道對碳水化合物吸收，增強肝臟與肌肉對胰島素作用的敏感性，抑制肝臟糖質新生。適用肥胖之2型DM患者。
4. 胰島素增敏劑(Thiazolidinedione)：如Rosiglitazone、Pioglitazone，可增強外周組織(脂肪與肌肉)對胰島素的敏感性。
5. 快速短效胰島素分泌劑(Meglitinide)：如Repaglinide、Nateglinide，可作用β細胞，刺激胰島素分泌。

　　正常情況下，腸泌素 (Incretins) 可調節體內葡萄糖平衡，進餐後 Incretins 可促進 Insulin 大量分泌，又可抑制 glucagon 分泌。GLP-1 及 GIP 會被 dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) 迅速水解成無活性產物。

　　Incretins包括類胰高血糖激素肽-1 (glucagon-like-peptide-1，GLP-1)及葡萄糖依賴性胰島素刺激多肽(glucose-dependent-insulinotropic polypeptide，GIP)。

1. GLP-1及GIP皆可使細胞內[c-AMP]↑→胰臟 β細胞合成↑→Insulin分泌↑→組織細胞對葡萄糖吸收↑。
2. GLP-1可↓胰臟 α- cell分泌Glucagon→肝臟葡萄糖生成↓→血糖濃度↓。2型D.M.患者Incretins分泌量明顯降低，無法有效降低餐後血糖。

　　之前雖然有上述玲瑯滿目的口服降糖物等可供改善血糖之用，但是卻都無法延緩胰島細胞耗竭的到來。近年來，依據Incretins的生理作用，發展出兩大類全新藥理作用的降糖藥，一類GLP-1類似物，如Exenatide，另一類DPP-4抑制劑，如Sitagliptin與Vitagliptin。Sitagliptin(JANUVIA®)是第一個FDA核准上市的DDP-4抑制劑。其作用機轉為：Sitagliptin抑制DPP-4對Incretins的水解→使GLP-1和GIP不被分解→[GLP-1]與[GIP]↑→血中[Insulin]↑，而[glucagon]↓→維持或延長血糖降低的效果。

　　至於Sitagliptin的藥物動力學有以下特點：

1. Sitagliptin口服後1~4hr可達藥峰濃度(Cmax)。
2. T1/2約 12. 4 hrs。
3. 生體可用率(Bioavailability，BA)，即藥物被利用的濃度比率約為 87 %。
4. 藥效不會受到高脂食物的影響。
5. 主要透過腎小球濾過與腎小管主動分泌之作用，以原形經尿液排出體外，故輕度腎功能不全的患者，不需調整劑量，但中~重度腎功能不全患者應須調整藥物劑量。肝功能不全患者也無須調整劑量。

　　Sitagliptin的副作用包括頭痛、視力模糊、嗜睡、噁心(nausea)、感冒症狀(common cold-like symptoms)、尿量與排尿頻率改變、過敏反應、持續上腹部痛、低血糖症狀、急性胰臟炎。

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