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認識高同型半胱氨酸血症

　　高同型半胱氨酸血症多數因胱硫醚β合成酶(cystathionine β- synthase，CBS)功能缺失而造成全身多器官病變，表現為多發性血栓栓塞、智力落後、晶體異位、指趾過長。 　　同型半胱氨酸又稱高半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)，是甲硫氨酸的中間代謝產物。目前發現，高同型半胱氨酸血症是主要因為編碼甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)、胱硫醚合成酶(CBS)等基因發生鹼基突變，引起酶缺陷或活性降低所造成的。正常人空腹血漿同型半胱氨酸濃度為5～15μmol/L，根據AHA分級， 15~30 µmol/L為輕度，30~100µmol/L為中度重度，>100µmol/L為重度。甲硫氨酸>400µmol/L可造成毒性反應。

　　研究顯示，10%的冠心病患者與同型半胱氨酸升高有關，輕~中度升高可引起心血管疾病死亡危險性增加4～6倍，因此，目前將高同型半胱氨酸血症視為動脈粥樣硬化和冠心病的一個獨立危險因素。 　　本病主要有三種常見的生化缺陷型：

缺陷型	主因
胱硫醚β合成酶缺乏型 (合成酶缺乏型) 本型最為多見	是因胱硫醚合成酶(CBS)缺乏(cystathionine beta synthase deficiency)，同型半胱氨酸轉變成胱硫醚的途徑發生阻滯→同型半胱氨酸無法被代謝，在血、尿中大量堆積同型半胱氨酸及血中甲硫氨酸增多→進一步動凝血因數，以及影響蛋白質代謝和膠原纖維的結構→造成晶體脫位、骨質疏鬆、骨折、智力障礙、多發性血管閉塞、大動脈血栓形成 【註】維生素B6是胱硫醚合成酶(CBS)的輔酶
甲基四氫葉酸-同型半胱氨酸 甲基轉移酶缺乏型	是因同型半胱氨酸轉變為甲硫氨酸的代謝途徑發生紊亂。甲基轉移酶本身活性正常，但卻是輔酶(維生素B12)缺陷所致。血和尿中同型半胱氨酸增多，血中甲硫氨酸不增高；血和尿中胱硫醚增多 【註】維生素B12是甲基轉移酶的輔酶
N5,N10-甲基四氫葉酸還原酶缺乏型 (還原酶缺乏型)	甲基四氫葉酸還原酶缺乏(MTHFR)，導致同型半胱氨酸無法甲基化，血及尿中同型半胱氨酸增多。臨床表現以神經系統狀為主

< 圖表 > 同型半胱氨酸代謝路徑有二：

1. 同型半胱氨酸→(由5-甲基四氫葉酸作為甲基供體，在甲基轉移酶催化下，自己本身還原成四氫葉酸，此階段需要維生素B12當輔酶)→甲硫氨酸→S-腺苷甲硫氨酸→S-腺苷同型半胱氨酸。
2. 同型半胱氨酸→在胱硫醚合成酶(CBS)+維生素B6輔酶協助下，與絲氨酸進行縮合→形成胱硫醚→半胱氨酸+α酮丁酸。

　　典型症狀見於CBS缺乏型。患兒初生時正常，半年左右起病。主要症狀是骨骼異常、晶體脫位、任何部位血栓形成、智力落後、驚厥等。

部位	病理改變	臨床表現
動脈和靜脈	血管內膜纖維化，大血管中層變薄，彈力纖維破壞，管腔狹窄或閉塞；有血栓形成。Hcy 可促進低密度脂蛋白氧化	廣泛的動脈粥樣硬化斑塊及血栓形成 (extensive atheroma formation and intra vascular thrombosis)
腦	神經元喪失，白質脫髓鞘；啟動凝血因數XII、Ⅴ，改變蛋白多糖結構 → 使硬腦膜竇血栓形成 → 腦栓塞造成腦軟化及海綿樣變性	神經系統症狀較明顯，包括出現智力障礙(Mental retardation)、驚厥(Seizures)、CVA、精神症狀(Psychiatric disease)
腎	上皮細胞腫脹	高胱氨酸尿症；不透光黃褐色鹿角狀的胱氨酸結石(Cystine stones)
毛髮、橫紋肌	“Z”帶破壞，肌絲結構紊亂	面部潮紅(Flush across the cheeks)、皮膚大理石花紋、皮膚薄、毛髮稀少易折斷、肌病
眼	最常見的改變是有小帶狀異常	晶體脫位(ectopia lentis)、青光眼(Glaucoma)、視神經萎縮及網膜剝離(Optic atrophy)、近視(Myopia)
骨骼	形成不良、骨質疏鬆	高瘦體型及四肢和指趾細長(Tall, thin build、肢體細長(dolichostenomelia)；X-ray：椎體背側呈雙凹形、脊柱側彎(scoliosis)等表現。空凹足(High-arched feet (pes cavus))、X 型腿(Knock-knees (genu valgum))、漏斗胸(Pectus excavatum)、雞胸(Pectus carinatum)

　　尚無可以治癒的方法，然而，可對CBS缺乏者，可使用大劑量維生素B6 (treated using high doses of vitamin B6)，合併維生素B12、葉酸(folic acid)及甜菜鹼(N,N,N- trimethylglycine，Betaine) 治療(註1)，並配合飲食治療(註2)，使用低甲硫氨酸食譜(Low Methionine diet)，補充胱胺酸(L-cysteine)。定期監測血中甲硫氨酸含量及尿液中半胱胺酸值。
【註1】Betaine可以促進同型半胱氨酸轉變為甲硫氨酸，以降低同型半胱氨酸濃度(reduce concentrations of homocysteine by promoting the conversion of homocysteine back to methionine)。
【註2】限制攝取含有高甲硫胺酸的蛋白質的食物及高蛋白質食物，如肉類、魚貝類、家禽類、蛋類、奶類、起司、豆類、果仁類等。攝取適當蔬菜類、水果類。食用低甲硫胺酸的特殊奶粉。控制的愈嚴謹，則後遺症的程度也愈輕。

　　若有結石者，應補充水分，保證每日尿量4L以降低尿中胱氨酸濃度。口服NaHCO3鹼化尿液；睡前服用Acetazolamide以增加胱氨酸在尿中溶解度。

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