觀念剖析:
Anti-CCP在RA的臨床應用

一、前言
  類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種原因不明的慢性自體免疫性疾病,在中國人的發病率約為0.4%,白種人為1%,男、女性的比例約為1: 3,好發在20∼45歲之中年婦女。RA的表現主要是關節慢性、持續性的炎症。主要的病理現像是「滑膜炎」---滑膜持續性炎症,可進一步侵蝕軟骨、硬骨,使關節破壞及變形。此外,還可能伴有倦怠、手部晨僵症狀、嚴重者也可能侵犯心肺、血管、神經、眼睛等器官。

  RA診斷是以臨床表現為主,實驗室數據可測RF,但只在70%的RA病患呈現陽性;其特異性不高,在其他的風濕免疫病,如全身性紅班性狼瘡、乾燥症、冷凝球蛋白血症、慢性感染(如C型肝炎、結核病)、白血病、淋巴瘤等,都可能引起RF假陽性。此外,檢測RA病患血液中的抗-Sa抗體(Anti-Sa Antibody)、抗-纖聚蛋白抗體(Anti-filaggrin Antibody, AFA)、抗-核周因數抗體(Anti-perinuclear factor Antibody, APF)、抗-RA-33抗體( Anti-RA33 Antibody)等,皆可呈現陽性表現,敏感性一般。近年來研究結果表明,抗-環瓜氨酸抗體( Anti-cyclic citrullinated peptide Antibody, Anti-CCP)的檢測對包括RA在內的多種關節疾病的診斷、鑒別及預後都有重要臨床意義。其敏感性約80%,與RF70~80%相當,但特異性( specificity)則高達95%。

  在治療方面,發病後的前兩年是治療RA的黃金時期,愈早治療,效果愈佳。

二、認識抗CCP抗體
  近年來分子生物學迅速發展,發現「蛋白質翻譯後修飾」在自體免疫疾病的啟動過程佔有重要的地位。早在1964年在RA的病患血中發現Anti-filaggrin抗體存在。後來研究表明,瓜氨酸(citrulline)是抗纖聚蛋白(filaggrin)相關抗體的主要epitope。精氨酸(arginine)在多?精氨酸脫氨?(peptidyl arginine deiminase,PAD)的作用下形成瓜氨酸(citrulline),經轉譯後修飾,暴露其抗原決定區(epitope或Antigenic determinant, 即抗原分子上的一個免疫活性區),並與HLA-2(HLA即人類白細胞抗原A, 其中HLA-2類抗原則分佈在dendritic cells、B cell、血管endothelial cell、胸腺epithelial cell)結合,從而啟動自體免疫反應。

  從上得知,Anti-CCP是屬於抗纖聚蛋白抗體(Anti-filaggrin)之一族群。Anti- filaggrin抗體對RA診斷特異性很高,但是敏感度卻不高;但都可在RA早期時即可出現。RA關節破壞可發生在起病前2年內,研究指出,Anti-CCP抗體陽性的RA病患比Anti-CCP抗體陰性的病患較早出現關節破壞,且破壞的速度也較快。所以,早期識別可能關節破壞的RA,並給予DMARD藥物治療( disease modifying Antirheumatic drug,如sulfasalazine hydroxychloroquine、D-penicillamin、goldle、flunomide、MTX),是改善RA預後的關鍵。

  另外,對早期關節炎病患來預測是否將來會進展為RA也有非常高的輔助診斷價值---即對於剛開始無法確定是何種關節炎的病患(undifferentiated arthritis),若先以Anti-CCP抗體檢測而呈陽性,1年後其3/4病患會符合RA的診斷。

  經過不斷的研發取其有效的抗原成分,於2000年環瓜氨酸多?(cyclic citrullinated peptide,CCP)的人工合成而製成Anti-CCP抗體,不但保留了其原有的專一性,更提高了其敏感度。目前第二代Anti-CCP抗體檢驗,其特異性高達98%,使Anti-CCP抗體檢測廣泛用於臨床。

三、抗CCP抗體檢測在其他關節疾病中的臨床應用
  根據研究,在其他非類風濕性關節炎的自體免疫疾病(乾癬性關節炎除外)或慢性感染疾病,Anti-CCP抗體陽性率非常低,約0.5%。分述如下:

  1. 伴有關節侵蝕的系統性紅斑狼瘡(SLE)
   根據研究,anti-CCP抗體的陽性率在有關節破壞與無關節破壞的SLE病患者中都很低,分別為20%和0. 5%,提示anti-CCP抗體有助於RA vs伴有關節破壞的SLE之間鑒別。

  2. HCV相關的關節病變
   HCV相關的關節病變為慢性、對稱性、多關節炎表現,類似RA,但通常不出現骨質破壞或關節畸形,預後較好。Anti-CCP抗體在HCV病患中為陰性表現。

  3. 反覆性風濕症(palindromic rheumatism,PR)
   
PR由1994年Hench和Rosenberg提出,病患呈現反覆發作關節炎和關節周圍炎,但無全身性症狀,數小時內迅速波及多個關節,出現紅、腫、熱、痛等症狀,可在數小時內消退,無殘留病變;有時候當第一個關節發炎症狀減輕的同時,第二個受侵犯的關節才開始腫痛,所以病患會覺得關節炎在變換位置。X光的檢查顯示正常或只呈現組織水腫,對診斷的價值不大。Anti-CCP抗體檢測顯示正常。治療上也僅就症狀治療即可,可使用NSAID或選擇性的COX-2抑制劑;若發作時間延長,可加上低劑量colchicine或Sulfasalazine。

  4. 幼年型不明原因性關節炎(juvenile idiopathic arthritis,JIA)
   
JIA以往稱幼年型慢性關節炎 (JCA),是兒童最常見的風濕病之一。主要診斷依據臨床表現,並排除其他風濕性疾病。RF及抗核抗體(ANA)是主要血清學檢測指標。約5%的JIA且RF陽性患者的臨床表現類似成人RA。研究指出,僅極少數 JIA病患其Anti-CCP抗體陽性,且主要出現在多關節炎型病患上,提示抗CCP抗體對JIA的輔助診斷價值不大。Anti-CCP在乾癬性關節炎的病患約8~12%抗體呈陽性。此外,與成人RA不同的是,Anti-CCP抗體對JIA的關節破壞未發現有預測價值。

         幼年型慢性(JCA)及不明原因性關節炎(JIA)的診斷
幼年型慢性關節炎 (JCA)(以前)
幼年型不明原因性關節炎 (JIA)(現在)
年齡皆小於16歲
必須有一個以上關節炎,伴紅、腫、熱、痛、及活動受限制等其中一項以上
關節炎症狀持續 3 個月以上
關節炎症狀持續 6 週以上
●系統型+發燒亞型
  少關節型(≦4個關節)
  多關節型 (≧5個關節)
   RF(-)
   RF(+)
●幼年型僵直性關節炎亞型
●幼年型乾癬性關節炎亞型
●系統型亞型
  少關節型 (≦4個關節)
   持續性
   擴展性
  多關節型 (≧5個關節)
   RF(-)
   RF(+):
(註) 抗CCP抗體可出現在RF(+)的多關節炎型
  的JIA;Anti-CCP抗體對JIA的關節破壞
  未發現有預測作用。此與成人RA不同
●幼年型乾癬性關節炎亞型
●與肌腱炎相關的關節炎亞型
* 亞型的分類是依據疾病開始發生後的 6 個月內。
* 必須排除其他風濕性疾病。
 
  儘管Anti-CCP抗體在RA中的致病機轉未完全闡明,但它對RA的早期診斷與鑒別、關節破壞的預測、以及評估預後有重要其臨床意義,是臨床診斷RA的新特異性血清學指標。另外,因Anti-CCP抗體在RA症狀出現前數年即可陽性,所以Anti-CCP抗體對將來可能發展為RA的早期關節炎的診斷也有重要的臨床預測價值。